血管稳态的关键调节器ETBR介绍及其受体相关的疾病与药物研发
2025-12-17 来源:本站 点击次数:79ETBR（Endothelin Receptor Type B，EDNRB），即内皮素受体B型蛋白，是一种G蛋白偶联受体（GPCR），属于GPCR的视紫红质超家族，广泛存在于众多血管中，并对体循环、肾循环、肺循环、冠状动脉循环及脑循环产生重要影响。该受体的核心功能为介导血管舒张与收缩，进而调节基础血管张力、局部血流和血压稳态。该受体功能紊乱与多种疾病密切相关，包括肺动脉高压、慢性肾病及其他血管重塑性疾病。目前，针对该受体的药物已在肺动脉高压等领域应用于临床。
ETB受体结构
ETB受体是一个典型的G蛋白偶联受体（GPCR），由442个氨基酸组成，分子量大约为50 kDa。它的结构包含一个较长的细胞外N末端、七个跨膜螺旋域、三个细胞内环和三个细胞外环，以及一个细胞质C末端尾部。如下图所示。
ETB受体结构
ETB受体是一个典型的G蛋白偶联受体（GPCR），由442个氨基酸组成，分子量大约为50 kDa。它的结构包含一个较长的细胞外N末端、七个跨膜螺旋域、三个细胞内环和三个细胞外环，以及一个细胞质C末端尾部。如下图所示。
这种结构使得ETB受体能够精确地识别并结合内皮素家族肽类，特别是对ET-1、ET-2和ET-3具有同等高亲和力。
ETB受体信号通路
ETB受体信号通路
Gq/11通路：ETBR → Gq/11 → PLC激活 → 生成IP₃/DAG → IP₃触发钙释放 + DAG → 共同激活PKC（调控基因表达、细胞增殖）。
Gi/o通路：ETBR → Gi/o → 抑制AC → 降低cAMP水平（调控细胞增殖、分化与凋亡）。
G12/13通路：ETBR → G12/13 → 激活RhoGEF → 激活RhoA → 驱动细胞骨架重组（调控细胞形态、粘附、运动与分裂）。
ETB受体功能
ETB受体的信号传递机制与功能因其所在细胞类型而异，展现出细胞特异性。
下图为ETBR在血管系统中的信号通路：
Gi/o通路：ETBR → Gi/o → 抑制AC → 降低cAMP水平（调控细胞增殖、分化与凋亡）。
G12/13通路：ETBR → G12/13 → 激活RhoGEF → 激活RhoA → 驱动细胞骨架重组（调控细胞形态、粘附、运动与分裂）。
ETB受体功能
ETB受体的信号传递机制与功能因其所在细胞类型而异，展现出细胞特异性。
下图为ETBR在血管系统中的信号通路：
在内皮细胞中：ETB受体介导血管舒张
在血管平滑肌细胞中：ETB受体介导血管收缩
基于上述细胞特异性，ETB受体在全身发挥多层次作用：
调节血压稳态
降压作用：内皮ETB受体通过释放NO等舒张因子，对抗ETA受体介导的升压作用，并清除ET-1，是生理性血压缓冲系统的一部分。
升压潜力：在某些病理状态下，血管平滑肌ETB受体上调并介导强烈收缩，可贡献于血压升高。
调控器官血流
肾脏：肾髓质ETB受体激活能增加髓质血流量，促进钠和水的排泄，是调节水盐平衡、防止容量超负荷的重要机制。
肺循环：内皮ETB受体介导的舒张有助于维持低肺动脉压。
ETB受体相关疾病
ETB受体的功能失调与多种疾病的发生发展密切相关，如：
高血压：ETB受体在内皮细胞介导的舒张功能受损，同时其在平滑肌细胞介导的收缩作用相对增强，共同导致外周血管阻力持续性升高，这是高血压发生和维持的重要机制之一。
肺动脉高压：疾病晚期，肺血管平滑肌ETB受体表达可能异常增加，促进血管收缩和重塑；而内皮ETB功能受损则削弱了保护性舒张和清除功能。
Waardenburg综合征：
这是一种由包括ETB在内的基因突变引起的罕见遗传病，主要影响神经嵴细胞发育。典型症状为先天性听力损失，以及眼部异常（如内眦外移、虹膜异色）、局部皮肤毛发色素减退等。
Hirschsprung病：
此病由ETB基因功能丧失性突变直接导致。突变使ETB受体失活，导致胚胎期肠道神经嵴细胞迁移受阻，远端结肠缺乏神经节细胞，从而引发功能性肠梗阻，即先天性巨结肠。
Waardenburg-Shah综合征(WS4)：
这是Waardenburg综合征与Hirschsprung病的合并类型。患者同时具有听力、色素异常的Waardenburg综合征表现，以及先天性巨结肠的胃肠道症状，部分病例还可伴有神经系统症状。
ETB受体相关药物研发
选择性ETB拮抗剂
此类药物（如BQ-788和A-192621）可高选择性阻断ETB受体，是研究该受体独立功能的关键工具。由于ETB受体介导血管舒张等复杂效应，单纯抑制它可能带来不确定性，因此这类化合物目前主要用于基础科研，尚无临床应用药物。
ETA/ETB双拮抗剂
这是目前唯一获批临床应用的类型，代表药物为波生坦、马昔腾坦、安立生坦，均用于治疗肺动脉高压。它们通过同时阻断ETA（收缩血管）和ETB（舒张血管）受体，实现强效、持久的血管舒张。需注意，此类药物有肝毒性风险和明确的致畸性，需在医生严密监控下使用。
格宁生物相关实验
在血管平滑肌细胞中：ETB受体介导血管收缩
基于上述细胞特异性，ETB受体在全身发挥多层次作用：
调节血压稳态
降压作用：内皮ETB受体通过释放NO等舒张因子，对抗ETA受体介导的升压作用，并清除ET-1，是生理性血压缓冲系统的一部分。
升压潜力：在某些病理状态下，血管平滑肌ETB受体上调并介导强烈收缩，可贡献于血压升高。
调控器官血流
肾脏：肾髓质ETB受体激活能增加髓质血流量，促进钠和水的排泄，是调节水盐平衡、防止容量超负荷的重要机制。
肺循环：内皮ETB受体介导的舒张有助于维持低肺动脉压。
ETB受体相关疾病
ETB受体的功能失调与多种疾病的发生发展密切相关，如：
高血压：ETB受体在内皮细胞介导的舒张功能受损，同时其在平滑肌细胞介导的收缩作用相对增强，共同导致外周血管阻力持续性升高，这是高血压发生和维持的重要机制之一。
肺动脉高压：疾病晚期，肺血管平滑肌ETB受体表达可能异常增加，促进血管收缩和重塑；而内皮ETB功能受损则削弱了保护性舒张和清除功能。
Waardenburg综合征：
这是一种由包括ETB在内的基因突变引起的罕见遗传病，主要影响神经嵴细胞发育。典型症状为先天性听力损失，以及眼部异常（如内眦外移、虹膜异色）、局部皮肤毛发色素减退等。
Hirschsprung病：
此病由ETB基因功能丧失性突变直接导致。突变使ETB受体失活，导致胚胎期肠道神经嵴细胞迁移受阻，远端结肠缺乏神经节细胞，从而引发功能性肠梗阻，即先天性巨结肠。
Waardenburg-Shah综合征(WS4)：
这是Waardenburg综合征与Hirschsprung病的合并类型。患者同时具有听力、色素异常的Waardenburg综合征表现，以及先天性巨结肠的胃肠道症状，部分病例还可伴有神经系统症状。
ETB受体相关药物研发
选择性ETB拮抗剂
此类药物（如BQ-788和A-192621）可高选择性阻断ETB受体，是研究该受体独立功能的关键工具。由于ETB受体介导血管舒张等复杂效应，单纯抑制它可能带来不确定性，因此这类化合物目前主要用于基础科研，尚无临床应用药物。
ETA/ETB双拮抗剂
这是目前唯一获批临床应用的类型，代表药物为波生坦、马昔腾坦、安立生坦，均用于治疗肺动脉高压。它们通过同时阻断ETA（收缩血管）和ETB（舒张血管）受体，实现强效、持久的血管舒张。需注意，此类药物有肝毒性风险和明确的致畸性，需在医生严密监控下使用。
格宁生物相关实验
- Mazzuca MQ, Khalil RA. Vascular endothelin receptor type B: structure, function and dysregulation in vascular disease. Biochem Pharmacol. 2012 Jul 15;84(2):147-62. doi: 10.1016/j.bcp.2012.03.020. Epub 2012 Mar 30. PMID: 22484314; PMCID: PMC3358417.
- Michinaga S, Hishinuma S, Koyama Y. Roles of Astrocytic Endothelin ETB Receptor in Traumatic Brain Injury. Cells. 2023 Feb 24;12(5):719. doi: 10.3390/cells12050719. PMID: 36899860; PMCID: PMC10000579.
- Bondurand N, Dufour S, Pingault V. News from the endothelin-3/EDNRB signaling pathway: Role during enteric nervous system development and involvement in neural crest-associated disorders. Dev Biol. 2018 Dec 1;444 Suppl 1:S156-S169. doi: 10.1016/j.ydbio.2018.08.014. Epub 2018 Aug 30. PMID: 30171849.
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