调控心血管稳态的重要靶点NPR1的结构、生理功能及应用
2026-03-09 来源:本站 点击次数:126NPR1（Natriuretic Peptide Receptor 1），即利钠肽受体1，也叫NPR-A，是一种鸟苷酸环化酶，广泛存在于肾脏、血管等组织中。NPR1作为心脏激素ANP和BNP的内源性受体，通过激活cGMP信号通路介导血管舒张、利尿排钠和血压降低等功能。NPR1是心血管稳态的核心调控因子，临床上已成为心力衰竭等疾病的重要药物靶点。
一、NPR1结构与信号通路
NPR1的结构具有典型的受体鸟苷酸环化酶特征：
当NPR1与其配体结合时，诱导受体发生构象变化，催化GTP生成第二信使cGMP，激活cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）等下游信号分子。这一信号通路是NPR1调控心血管功能的核心机制。
二、NPR1生理功能
NPR1通过与其内源性配体（ANP/BNP）结合，参与多种生理过程的调控（如下图）。
NPR1在维持心血管稳态和抑制病理重塑中发挥核心作用：
1.维持血压与血容量稳态：
降压作用：通过激活NPR1，ANP和BNP能够介导血管舒张、增加血管内皮通透性以降低循环血容量，从而发挥慢性抗高血压效应。
利尿排钠：在血容量扩张时（如生理盐水负荷），NPR1信号是启动急性利尿反应、排出多余体液的关键。
2.直接抑制心脏重塑：
抗心肌肥大：NPR1信号可以不依赖于血压控制，直接抑制心肌细胞肥大。这种作用部分通过拮抗血管紧张素II 1A型受体（AT1aR）信号实现。
抗心肌纤维化：BNP主要通过NPR1发挥抗纤维化作用，抑制心室在压力负荷下的过度重构。
分子机制：NPR1通过其第二信使cGMP及其下游通路，抑制促心肌肥大的信号通路，包括抑制细胞外信号调节激酶（ERK）的激活，以及直接抑制TRPC6通道，从而阻断下游的钙调神经磷酸酶-NFAT肥大信号通路。
3.系统性调控网络：
拮抗神经激素系统：NPR1信号是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的功能性拮抗剂，能够抑制肾素分泌和醛固酮产生。同时，它也能抑制交感神经系统（SNS）的过度激活，并可能抑制加压素（抗利尿激素）的信号传递。
三、NPR1相关疾病
高血压：NPR1功能缺失会导致盐敏感性高血压。
心力衰竭：在心力衰竭中，NPR1信号往往因配体生物利用度降低、受体敏感性下降以及RAAS/SNS过度激活的对抗作用而减弱，导致其无法有效抑制心脏重构。
心肌梗死：NPR1信号在心肌梗死的急性期和慢性期均具有保护作用，其缺失会因急性心衰导致死亡率增加，并加重慢性期的心室扩张和纤维化。
非缺血性心肌病：内源性ANP/BNP通过NPR1在非缺血性心肌病中起保护作用，防止病理性重塑的进展和死亡。
基于上述功能与疾病，NPR1已成为心血管药物开发的关键靶点。
四、NPR1相关药物研发
重组利钠肽类药物：
REGN5381（激动剂抗体）：
REGN5381是一种由再生元公司开发的全人源单克隆抗体，作为NPR1激动剂，它通过结合受体胞外域诱导活性构象，在有无内源性配体的情况下均可直接激活NPR1（如下图）。与半衰期仅数分钟的肽类药物不同，该抗体可实现长效NPR1激活，目前正在心力衰竭（包括HFpEF和HFrEF）、慢性肾病和高血压等领域开展临床试验。其血流动力学效应优先作用于静脉血管床，可降低收缩压和静脉压，但无明显利尿排钠作用，为心血管疾病的靶向治疗提供了新选择。
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上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。
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电话：400-863-1023
邮箱：info@screeningbio.com
地址：上海市闵行区联航路1188号24号楼4层
一、NPR1结构与信号通路
NPR1的结构具有典型的受体鸟苷酸环化酶特征：
- 胞外配体结合域：识别并结合ANP和BNP
- 单次跨膜域：连接胞内外结构域
- 胞内区域：包含蛋白激酶样结构域和鸟苷酸环化酶催化结构域
当NPR1与其配体结合时，诱导受体发生构象变化，催化GTP生成第二信使cGMP，激活cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）等下游信号分子。这一信号通路是NPR1调控心血管功能的核心机制。
二、NPR1生理功能
NPR1通过与其内源性配体（ANP/BNP）结合，参与多种生理过程的调控（如下图）。
NPR1在维持心血管稳态和抑制病理重塑中发挥核心作用：
1.维持血压与血容量稳态：
降压作用：通过激活NPR1，ANP和BNP能够介导血管舒张、增加血管内皮通透性以降低循环血容量，从而发挥慢性抗高血压效应。
利尿排钠：在血容量扩张时（如生理盐水负荷），NPR1信号是启动急性利尿反应、排出多余体液的关键。
2.直接抑制心脏重塑：
抗心肌肥大：NPR1信号可以不依赖于血压控制，直接抑制心肌细胞肥大。这种作用部分通过拮抗血管紧张素II 1A型受体（AT1aR）信号实现。
抗心肌纤维化：BNP主要通过NPR1发挥抗纤维化作用，抑制心室在压力负荷下的过度重构。
分子机制：NPR1通过其第二信使cGMP及其下游通路，抑制促心肌肥大的信号通路，包括抑制细胞外信号调节激酶（ERK）的激活，以及直接抑制TRPC6通道，从而阻断下游的钙调神经磷酸酶-NFAT肥大信号通路。
3.系统性调控网络：
拮抗神经激素系统：NPR1信号是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的功能性拮抗剂，能够抑制肾素分泌和醛固酮产生。同时，它也能抑制交感神经系统（SNS）的过度激活，并可能抑制加压素（抗利尿激素）的信号传递。
三、NPR1相关疾病
高血压：NPR1功能缺失会导致盐敏感性高血压。
心力衰竭：在心力衰竭中，NPR1信号往往因配体生物利用度降低、受体敏感性下降以及RAAS/SNS过度激活的对抗作用而减弱，导致其无法有效抑制心脏重构。
心肌梗死：NPR1信号在心肌梗死的急性期和慢性期均具有保护作用，其缺失会因急性心衰导致死亡率增加，并加重慢性期的心室扩张和纤维化。
非缺血性心肌病：内源性ANP/BNP通过NPR1在非缺血性心肌病中起保护作用，防止病理性重塑的进展和死亡。
基于上述功能与疾病，NPR1已成为心血管药物开发的关键靶点。
四、NPR1相关药物研发
重组利钠肽类药物：
- 卡培立肽（重组ANP）：在日本获批用于心力衰竭治疗
- 奈西立肽（重组BNP）：曾在美国上市，后因市场原因撤市
- 沙库巴曲/缬沙坦（ARNI）：双重作用机制（如下图），通过抑制脑啡肽酶间接激活利钠肽通路，2015年获批用于射血分数降低的心力衰竭，2021年扩展至射血分数保留的心力衰竭。
REGN5381（激动剂抗体）：
REGN5381是一种由再生元公司开发的全人源单克隆抗体，作为NPR1激动剂，它通过结合受体胞外域诱导活性构象，在有无内源性配体的情况下均可直接激活NPR1（如下图）。与半衰期仅数分钟的肽类药物不同，该抗体可实现长效NPR1激活，目前正在心力衰竭（包括HFpEF和HFrEF）、慢性肾病和高血压等领域开展临床试验。其血流动力学效应优先作用于静脉血管床，可降低收缩压和静脉压，但无明显利尿排钠作用，为心血管疾病的靶向治疗提供了新选择。
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上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。
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参考文献
- Goetze JP, Bruneau BG, Ramos HR, Ogawa T, de Bold MK, de Bold AJ. Cardiac natriuretic peptides. Nat Rev Cardiol. 2020 Nov;17(11):698-717. doi: 10.1038/s41569-020-0381-0. Epub 2020 May 22. PMID: 32444692.
- Kuwahara K. The natriuretic peptide system in heart failure: Diagnostic and therapeutic implications. Pharmacol Ther. 2021 Nov;227:107863. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107863. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33894277.
- Bekele AT. Natriuretic Peptide Receptors (NPRs) as a Potential Target for the Treatment of Heart Failure. Curr Heart Fail Rep. 2023 Oct;20(5):429-440. doi: 10.1007/s11897-023-00628-8. Epub 2023 Sep 15. PMID: 37710133.
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