合成生物学技术助力揭示高糖饮食促使MASLD转化MASH新机制
2026-03-05 来源:本站 点击次数:33代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）若进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），会使肝脏遭受迅速且往往不可逆的损伤。鉴于这一严峻现状，创新治疗策略的研发显得尤为迫切。
2026 年 3 月 2 日，上海交通大学医学院附属第六人民医院转化医学中心与上海市糖尿病重点实验室的贾伟教授、郑晓皎教授团队（唐雅珺、况俊良为论文共同第一作者），于 Cell Metabolism 期刊发表了题为“Targeting microbiota - generated acetaldehyde to prevent progression of metabolic dysfunction - associated steatotic liver disease”的研究论文。
该研究揭示了一个惊人发现：在高糖饮食条件下，肠道微生物会产生内源性乙醛。即便没有酒精摄入，这种内源性乙醛也会对肝脏造成损害，加速 MASLD 向 MASH 的恶化进程。研究团队进一步探索，通过合成生物学手段改造出能清除乙醛的益生菌，在临床前模型中成功减轻了肝纤维化和炎症。这一成果不仅突破了人们对肝病发病机制的既有认知，更为全球数以亿计的肝病患者带来了全新的治疗曙光。
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进行性炎症阶段，是全球肝病相关发病率和死亡率的主要“元凶”。MASH 与肝脏的快速恶化紧密相连，病情严重时往往需要进行肝移植。目前，全球约 30.69%的人口患有 MASLD，其中约 16.02%会进一步发展为 MASH。随着全球肥胖率的不断攀升，这些数字预计还会持续增加。MASH 还可能发展为严重的不可逆性肝病，如肝硬化和肝细胞癌（HCC）。由于目前缺乏有效阻止其进展的治疗方法，这给临床治疗带来了巨大挑战。
MASLD 向 MASH 转变：复杂因素交织
从 MASLD 向 MASH 的转变存在较大差异，这一过程受到生活方式、代谢共病以及肠道微生物群组成等多种复杂因素相互作用的影响。在生活方式因素中，饮食营养成分，尤其是糖的摄入量，与 MASLD 的发病密切相关。然而，糖的摄入量在 MASLD 加速向 MASH 进展过程中的具体作用，此前尚不明确。血糖异常也被认为是推动疾病进展的关键内在因素。此外，新出现的证据表明，肠道微生物群稳态的破坏以及随后微生物代谢产物的变化，是 MASLD 发展的重要促成因素，这暗示着存在一种由微生物群介导的致病信号轴。
内源性醇醛：被忽视的致病“帮凶”
外源性酒精摄入（饮酒）是酒精性肝病（ALD）的主要致病因素，因为酒精（乙醇）代谢产生的中间产物乙醛会直接损伤肝细胞。然而，肠道微生物群产生的内源性醇类和醛类物质，对 MASLD 向 MASH 转变的贡献，此前并未得到充分研究。近期的一些观察性研究发现，MASH 患者循环系统中内源性醇类物质水平升高，这表明微生物代谢在疾病进展中发挥着作用。这一发现凸显了系统研究微生物群介导的内源性醇类和醛类代谢，以及其在 MASLD 向 MASH 转变过程中的分子机制的必要性。
最新研究：揭开内源性乙醛的“真面目”
在这项最新研究中，研究团队聚焦于微生物群驱动的内源性乙醛在 MASLD 进展为 MASH 过程中的作用。研究团队证实，过量的膳食果糖会通过肠道微生物群介导的内源性乙醛生成，加速 MASLD 向 MASH 的进展。从机制层面来看，肠道微生物生成的乙醛通过门静脉直接进入肝脏，上调 MMP7 表达，激活肝星状细胞（HSC），进而在小鼠和细胞模型中促进纤维化。
为了阻断这一致病途径，研究团队从健康饮酒者的粪便样本中分离出具有清除乙醛能力的益生菌菌株——Ligilactobacillus salivarius CTMT1，并利用合成生物学技术对其进行改造，获得了过表达微生物双功能醇 - 醛脱氢酶的菌株——HAM，该菌株具有更强的降解乙醛能力。在临床前模型中，这种经过工程改造的益生菌有效减轻了肝纤维化和炎症，为肝病治疗带来了新的希望。
综合来看，此项研究揭示了一个关键机制：高糖饮食犹如一个“幕后推手”，它会诱导肠道微生物产生内源性乙醛。而这一内源性乙醛可不简单，它是促使代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）加速向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）恶化的关键驱动力量。与此同时，研究还极具前瞻性地提出了新思路，即通过靶向肠道微生物的醛代谢调节，为预防和治疗 MASH 提供了一种极具潜力的治疗策略，这无疑为攻克 MASH 这一难题带来了新的曙光。
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