银屑病（Psoriasis, Pso）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，全球患病率约为2%至3%，其临床和免疫异质性显著。Th17通路虽为核心机制，但部分患者疗效不佳。近年来，研究发现银屑病患者体内存在针对多种皮肤自身抗原的T细胞反应，但这些抗原在不同临床亚型中的作用尚不明确。因此，为了识别新的自身抗原并阐明其在特定银屑病亚型中的功能，本研究采用免疫肽组学方法，系统分析了银屑病患者皮肤组织中HLA分子呈递的肽段，首次发现SERPINB3及其同源物SERPINB4是银屑病患者皮肤中呈递频率最高的自身抗原，为银屑病的分型诊断和靶向治疗提供了新的理论依据。

发表时间：2025年10月
期刊：Science Advances (IF=12.5)
文章标题：Immunopeptidome analysis reveals SERPINB3 as an autoantigen driving eczematized psoriasis
核心内容：本研究通过免疫肽组学方法，鉴定出SERPINB3及其同源物SERPINB4是银屑病皮肤中HLA分子呈递的自身抗原，尤其与湿疹型银屑病（EczPso）亚型密切相关。在小鼠模型中，SERPINB3的鼠源同源物Serpinb3b可增强皮肤炎症、促进组织驻留记忆T细胞生成，并诱导Th2型免疫反应。在EczPso患者中，SERPINB3蛋白表达上调，且病变部位T细胞能特异性对其产生增殖反应，并诱导湿疹样病理特征。研究提示SERPINB3是驱动EczPso这一独特银屑病亚型的关键自身抗原，为精准诊断和亚型特异性治疗提供了新靶点。

研究方法：

收集17例银屑病患者（11例EczPso、6例经典斑块型银屑病PsV）、10例健康对照及9例尸检皮肤样本，本研究通过整合HLA-I/II型免疫肽组学、体内外模型实验、多组学分析及临床样本验证，系统性地揭示了SERPINB3作为湿疹型银屑病（EczPso）自身抗原的免疫致病机制。其实验设计与研究方法如下：

研究结果：
一、皮肤免疫肽组学分析揭示 SERPINB3 和 SERPINB4 是银屑病候选自身抗原

研究通过免疫纯化技术和LC-MS进行分析，从银屑病患者皮肤中分离并鉴定出由HLA分子呈递的自身抗原肽段。结果显示，SERPINB3 和 SERPINB4 是银屑病患者皮肤中 HLA I 类和 II 类分子均呈递的最丰富自身抗原，在健康皮肤中几乎不存在。更重要的是，这些抗原肽段在湿疹型银屑病患者群体中显著富集，提示其与该亚型具有高度特异性关联，可能成为驱动银屑病发病的关键自身靶点。

图1. 皮肤免疫肽组学分析揭示 SERPINB3 和 SERPINB4 是银屑病候选自身抗原

二、Serpinb3b 在体内增强皮肤炎症并诱导免疫偏向 TH2/2 型表型

为探究 SERPINB3 在银屑病发病中的体内作用，研究对野生型小鼠进行实验，给小鼠耳内注射 SERPINB3 的小鼠同源物 Serpinb3b（天然 / 热灭活形式），部分小鼠联合外用咪喹莫特（IMQ）诱导银屑病样皮炎。结果显示，注射天然或热灭活 Serpinb3b 均能诱导皮肤炎症，使耳厚显著增加，且联合 IMQ 时炎症更重。Serpinb3b 还会增加耳内 CD3⁺T 细胞浸润，增多产生 IL-17A、IL-4 等细胞因子的 T 细胞，体外实验还证实，该组小鼠 T 细胞会因 Serpinb3b 呈递而显著增殖，且细胞因子以 TH1/TH2 型为主，由此说明 Serpinb3b 能在体内增强皮肤炎症，并诱导免疫偏向 TH1/TH2 混合表型。

图2. Serpinb3b 在体内增强皮肤炎症并诱导免疫偏向 TH2/2 型表型

三、Serpinb3b 在体内促进银屑病样皮肤炎症加剧并诱导组织驻留记忆 T 细胞（TRMs）

研究通过延长观察时间（至18天），深入探究了Serpinb3b对银屑病样皮肤炎症的长期影响及其慢性化机制。结果发现，与短期实验一致，注射Serpinb3b并在初期联合咪喹莫特刺激，能导致最严重且持续最久的耳部炎症，到第18天仍显著高于对照组。更重要的是，流式细胞分析揭示，Serpinb3b能显著促进组织驻留记忆T细胞 在皮肤中的扩增与增殖。

图3. Serpinb3b 在体内促进银屑病样皮肤炎症加剧并诱导组织驻留记忆 T 细胞

四、自身抗原 SERPINB3 和 SERPINB4 与银屑病亚型 EczPso 相关

在所有用于免疫肽组学分析的皮肤样本中，6 例患者被确诊为经典斑块型银屑病（PsV），11 例既往诊断为银屑病但同时表现出湿疹特征的患者被确诊为湿疹型银屑病（EczPso）。值得注意的是，与PsV相比，SERPINB3和SERPINB4多肽主要存在于EczPso中，提示SERPINB3和SERPINB4自身抗原在银屑病EczPso亚型中具有特异性作用。

五、湿疹型银屑病高表达 SERPINB3 且受 TH2/TH17 细胞因子驱动

湿疹型银屑病（EczPso）是兼具银屑病与湿疹特征的难治亚型，其病灶皮肤中 SERPINB3 表达量显著高于经典斑块型银屑病（PsV）和普通湿疹。 TH2 型细胞因子 IL-4 与 TH17 型细胞因子 IL-17A+TNF 可协同诱导角质形成细胞高表达 SERPINB3，模拟其疾病微环境。JAK 抑制剂巴瑞替尼可抑制 IL-4 介导的 SERPINB3 表达，IL-17 受体抑制剂布罗达单抗能下调其表达，证实 SERPINB3 表达受 TH2/TH17 通路调控，为该亚型靶向治疗提供了关键依据。

图4. 湿疹型银屑病皮损富集 SERPINB3 且受 TH2/TH17 细胞因子驱动

六、湿疹型银屑病皮损 T 细胞可对 SERPINB3 产生增殖应答并诱导疾病特征

研究人员将湿疹型银屑病患者的病灶 T 细胞与负载 SERPINB3 的自体单核细胞来源树突状细胞（MODCs）共培养，发现 T 细胞增殖活性显著高于普通银屑病、湿疹患者及健康人群；且将这些增殖 T 细胞的上清液作用于重建人表皮模型，可诱导出湿疹型银屑病特有的病理改变，直接证实 SERPINB3 作为自身抗原驱动该疾病亚型发展的关键作用。

图5. 湿疹型银屑病皮损 T 细胞可对 SERPINB3 产生增殖应答并诱导疾病特征

结论

本研究借助质谱免疫肽组学技术，结合小鼠模型与人类样本验证，首次发现 SERPINB3 是驱动湿疹型银屑病的关键自身抗原。小鼠实验证实其同源物 Serpinb3b 可增强皮肤炎症、诱导 TH1/TH2 混合免疫表型并促进组织驻留记忆 T 细胞形成，推动炎症慢性化。临床样本显示 SERPINB3/4 肽段富集于湿疹型银屑病患者，其病灶 T 细胞经 SERPINB3 刺激会增殖并重现疾病病理特征。该发现为湿疹型银屑病精准诊疗提供了全新靶点。