快感缺失（Anhedonia）作为重度抑郁症（MDD）等神经精神疾病的核心症状，表现为对愉悦刺激的反应性降低，其发病机制与多巴胺能神经传递紊乱及中脑边缘多巴胺回路功能异常密切相关，且对现有抗抑郁药响应不佳。基于此，本文提出核心假设：通过低受体占位率介导的突触前抑制性 D₂/D₃受体拮抗，可增强多巴胺能神经传递，进而改善与快感缺失相关的奖赏反应性缺陷。

该研究旨在开发一种高选择性、强效的 D₂/D₃受体拮抗剂 ENX-104，明确其药代动力学特征（如脑穿透性、血浆清除速率）；通过临床前实验验证其在啮齿动物模型中对奖赏回路多巴胺水平的调控作用、对奖赏反应性的改善效果；界定其抗快感缺失效应、抗精神病样效应及锥体外系副作用对应的 D₂/D₃受体占位率范围；最终为快感缺失相关精神疾病提供新型治疗策略。

一、研究方法
1 体外药理学研究
采用表达人多巴胺受体（D₂S、D₂L、D₃、D₄）的重组哺乳动物细胞系，通过放射性配体结合实验测定 ENX-104 的受体结合亲和力（Ki 值），利用功能测定实验评估其拮抗效力（IC₅₀值）和最大拮抗效能（Eₘₐₓ）；同时通过广谱受体筛选，验证其脱靶效应是否显著。

2 药代动力学（PK）研究
对雄性 Sprague Dawley 大鼠单次口服 2.5 mg/kg ENX-104，于给药后 1、2、4、8、24 h 收集血浆和脑组织样本，采用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）定量检测样本中药物浓度，分析其血浆清除速率、脑穿透性及脑内滞留特征。

3 D₂/D₃受体占位率研究
大鼠口服给予溶媒、2.5 mg/kg ENX-104 或阳性对照药奥氮平，于不同时间点处死大鼠并分离纹状体，通过放射性配体结合法测定特异性结合率，计算 D₂/D₃受体占位率，分析药物与靶受体的体内结合动态。

4 体内微透析实验
通过立体定位手术在大鼠伏隔核和前额叶皮层植入微透析探针，给药前收集 120 min 基线透析液，给药后持续收集 8 h 透析液，定量检测透析液中多巴胺浓度，对比 ENX-104（1、2.5 mg/kg）、D - 苯丙胺及联合用药组的多巴胺水平变化。

5 行为学评估
概率奖赏任务（PRT）：采用触摸屏技术训练大鼠区分长 / 短线刺激，设置 3:1 奖赏概率（高奖赏刺激 60%、低奖赏刺激 20%），通过信号检测理论计算反应偏向（log b）和辨别能力（log d），评估 ENX-104 对奖赏反应性的影响，并与氨磺必利对比。

条件性回避反应（CAR）测定：训练大鼠对条件刺激（声光）产生回避反应以避免足底电击，检测 ENX-104 不同剂量下的回避反应率和逃逸失败次数，评估抗精神病样效应。

僵住症检测：给药后 90、180、240 min，将大鼠前爪置于橡胶塞上，记录滞留时间和评分，评估锥体外系副作用。

6 数据分析与建模

采用重复测量方差分析、配对 t 检验、Cohen's d 效应量分析等处理行为学数据；通过药代动力学 - 药效学（PK-PD）整合建模，关联药物浓度、受体占位率与生物学效应，明确不同效应对应的受体占位率范围。

二、研究内容
1 ENX-104 的体外药理学特征
ENX-104 是氘代修饰的（cis-S,S）- 奈莫必利对映体。体外实验显示，其对 D₂样受体均具有强效结合能力，其中对 D₂L 受体的亲和力最高，拮抗效力最强；对 D₂S 和 D₃受体也表现出强效结合与拮抗活性，对 D₄受体的作用相对较弱。广谱受体筛选证实其脱靶效应极低，具有高度的 D₂/D₃受体选择性。
 

图1：ENX-104在人体受体的体外药理学

2 ENX-104 的药代动力学与受体占位特征
大鼠单次口服 ENX-104 后，血浆药物浓度快速下降，而脑组织中药物浓度在给药后短时间内达到峰值，并在较长时间内持续维持较高水平，脑 / 血浆浓度比表现优异，显示出良好的脑穿透性和脑内滞留能力。受体占位率检测显示，给药后短时间内即出现明显受体占位，随后逐步升高至峰值，且在较长时间内维持较高占位水平，表明药物与 D₂/D₃受体的结合具有可逆性，且占位率变化与脑内药物浓度趋势一致。

图2：ENX-104的药代动力学特征及受体占领率

3 ENX-104 对多巴胺神经传递的增强作用
体内微透析实验表明，ENX-104 能显著升高伏隔核（奖赏回路核心区域）的细胞外多巴胺水平。不同剂量组均能在相应时段内提升多巴胺水平，前额叶皮层中仅特定剂量组出现短暂的多巴胺水平升高。阳性对照药 D - 苯丙胺能短暂升高多巴胺水平，而 ENX-104 与 D - 苯丙胺联合用药组的多巴胺升高幅度显著高于单独用药组，证实通过阻断突触前自身受体可进一步增强多巴胺释放。
 

图3：伏隔核中的多巴胺水平

4 ENX-104 的行为学效应
PRT 实验：低剂量氨磺必利能显著提高大鼠反应偏向，而高剂量无此效应。ENX-104 的低、中剂量组显著增强奖赏反应性，高剂量组无显著效果，且两组药物均不影响辨别能力，表明效应特异性针对奖赏反应性而非任务难度。

CAR 实验：ENX-104 中、高剂量组显著抑制回避反应，表现出抗精神病样效应；低剂量组无显著影响，且仅高剂量组出现逃逸失败次数增加。

僵住症实验：ENX-104 低、中剂量组未引发僵住症，高剂量组出现显著僵住症，表明锥体外系副作用仅在高剂量下出现。
 

图4：啮齿动物概率奖励任务（PRT）中的抗快感缺失效应

5 PK-PD 整合模型
整合多实验数据显示，D₂/D₃受体占位率处于低区间时与奖赏反应性增强相关（抗快感缺失效应），中区间时表现出抗精神病样活性，高区间时引发僵住症。适宜口服剂量可使大鼠在较长时间内维持奖赏反应性增强所需的受体占位率范围，支持每日一次给药方案。
 

图5：ENX-104疗效综合模型

三、创新点
1 分子设计创新
ENX-104 作为氘代修饰的 D₂/D₃受体拮抗剂，通过结构优化获得了理想的药代动力学特征 —— 快速血浆清除率降低外周暴露风险，高脑穿透性和脑内滞留能力确保靶器官药物浓度，解决了传统 D₂受体拮抗剂脑穿透不足或外周副作用显著的问题，为低剂量靶向治疗奠定基础。

2 作用机制创新
首次明确低受体占位率（10-50%）介导的突触前 D₂/D₃受体拮抗可特异性增强奖赏回路多巴胺神经传递，打破了 “D₂受体拮抗剂仅用于抗精神病治疗” 的传统认知，提出了 “低剂量 D₂/D₃拮抗” 治疗快感缺失的新机制，为多巴胺系统调控提供了更精细的干预策略。

四、启发
1 精神疾病治疗的精准化方向
快感缺失作为跨疾病症状，其核心机制（多巴胺奖赏回路功能异常）可被特异性靶向干预，提示精神疾病治疗应从 “疾病诊断” 转向 “症状表型 + 机制” 的精准靶向策略。ENX-104 的研究表明，通过调控受体占位率可实现效应特异性，为其他神经递质系统（如 5 - 羟色胺、谷氨酸）的精细干预提供了范例。

2 药物研发的结构 - 药效 - 药代协同设计
氘代修饰对 ENX-104 药代动力学的优化证实，药物结构修饰需紧密结合药效学需求（靶受体结合）和药代动力学特征（组织分布、清除速率），三者协同才能实现 “高靶器官活性 + 低全身副作用” 的理想效果，为小分子精神药物研发提供了可借鉴的设计思路。

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参考文献：Vadodaria KC, Serrats J, Brubaker W, Kangas BD, Pizzagalli DA, Garvey DS, Sudarsan V, Vanover KE. ENX-104: a selective and potent D_2/D₃ receptor antagonist enhances dopamine neurotransmission and reward responsiveness in translational rodent models. Neuropsychopharmacology. 2025 Dec 7. doi: 10.1038/s41386-025-02287-wIF: 7.1 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41354763.

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

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