破解疼痛与癌症的关联密码：CCK2受体的结构功能与关联疾病的介绍
2025-12-23 来源:本站 点击次数:73胆囊收缩素2型受体（Cholecystokinin B receptor，CCK2R）是一种G蛋白偶联受体，主要分布于中枢神经系统（如大脑皮层、杏仁核）和消化系统（如胃壁细胞）。它具有双重生物学作用：在大脑中，它参与调节焦虑、恐慌、镇痛及学习记忆等神经精神活动；在外周，它不仅能刺激胃酸分泌，其信号通路的异常激活还与胃泌素瘤、胰腺癌、胃癌等多种实体肿瘤的发生发展密切相关。因此，CCK2R已成为研发抗焦虑药物、镇痛剂以及靶向肿瘤疗法的重要药物靶点。
CCK2受体结构
CCK2R基因位于人类11号染色体和小鼠7号染色体上，每个基因都含有5个外显子和4个内含子，CCK1R与 CCK2R大约有48%的同源性序列。两者均属G蛋白偶联受体的A类视紫红质样受体，它包括了N-端胞外域、C-端胞浆域及连接胞内外的7次跨膜结构域3个部分。
CCK2受体结构
CCK2R基因位于人类11号染色体和小鼠7号染色体上，每个基因都含有5个外显子和4个内含子，CCK1R与 CCK2R大约有48%的同源性序列。两者均属G蛋白偶联受体的A类视紫红质样受体，它包括了N-端胞外域、C-端胞浆域及连接胞内外的7次跨膜结构域3个部分。
CCK2受体信号通路
CCK2R活化时主要通过偶联Gαq亚基介导下游信号通路，如下图所示：
CCK2R活化时主要通过偶联Gαq亚基介导下游信号通路，如下图所示：
信号识别：胃泌素或CCK与受体结合
G蛋白激活：受体构象改变，激活与之偶联的Gq蛋白
第二信使产生：磷脂酶C被激活，产生IP3和DAG
信号放大：IP3触发钙离子释放，DAG激活蛋白激酶C
效应响应：这些信号通路的激活最终会导致一系列的生理效应，如抑制胃酸分泌、促进胰酶分泌、调节食欲以及影响情绪和记忆。
CCK2受体功能
大脑功能的“精密调节器”
1. 疼痛感知的“智能开关”
研究表明，CCK2R在中枢神经系统和脊髓中高表达（如下图），精细调控疼痛感知。临床前研究发现，CCK2R拮抗剂能够增强阿片类药物的镇痛效果，同时降低药物耐受性，为慢性疼痛管理提供了新方向。（如下下图）
2. 恐慌与焦虑的“生物触发器”
CCK2R的活性状态直接影响恐慌症的发生。注射CCK2R激动剂可诱发人类恐慌发作，且严重程度呈剂量依赖关系。相反，多种CCK2R拮抗剂则能阻断这一过程。这一机制为焦虑相关疾病提供了全新的治疗靶点。
3. 学习记忆的“幕后支持者”
在阿尔茨海默病患者中，大脑CCK含量显著减少。研究表明，CCK2R的激活能够促进多巴胺释放，从而改善注意力和记忆功能。这为神经退行性疾病的认知障碍治疗开辟了新视角。
消化系统中的“监督员”
1.消化节律调控：参与胃酸分泌、胆囊收缩等消化过程的精细调节。
2.摄食行为调节：通过迷走神经通路影响饱腹感和摄食行为。
CCK2受体关联疾病
神经精神疾病中的CCK2R
1.焦虑与恐慌障碍：CCK2R过度激活与恐慌发作密切相关，已成为抗焦虑药物研发的新靶点
2.慢性疼痛：受体功能异常与疼痛敏感性改变有关
3.神经退行性疾病：在阿尔茨海默病患者中观察到的CCK系统改变提示其潜在治疗价值
癌症发展中的CCK2R
1.胰腺癌：在癌组织中异常高表达，通过自分泌环路促进肿瘤生长
2.胃癌：胃泌素-CCK2R信号轴异常激活与胃癌发生发展相关
3.结直肠癌：促进结肠上皮过度增殖，增加癌变风险
其他肿瘤：在甲状腺髓样癌、部分神经内分泌肿瘤中也有异常表达
CCK2受体的研究开辟医疗新领域
肿瘤精准定位：放射性标记的CCK2R配体可精准定位肿瘤，特别是在甲状腺髓样癌、胃肠道神经内分泌肿瘤中显示巨大潜力。
靶向药物递送：以CCK2R为“导航系统”，将治疗药物精准送达肿瘤部位，实现高效低毒的治疗效果。
创新药物开发：针对CCK2R的双功能药物设计，可能同时解决情绪障碍和癌症风险两大健康问题。
格宁生物相关实验
CCK2R的活性状态直接影响恐慌症的发生。注射CCK2R激动剂可诱发人类恐慌发作，且严重程度呈剂量依赖关系。相反，多种CCK2R拮抗剂则能阻断这一过程。这一机制为焦虑相关疾病提供了全新的治疗靶点。
3. 学习记忆的“幕后支持者”
在阿尔茨海默病患者中，大脑CCK含量显著减少。研究表明，CCK2R的激活能够促进多巴胺释放，从而改善注意力和记忆功能。这为神经退行性疾病的认知障碍治疗开辟了新视角。
消化系统中的“监督员”
1.消化节律调控：参与胃酸分泌、胆囊收缩等消化过程的精细调节。
2.摄食行为调节：通过迷走神经通路影响饱腹感和摄食行为。
CCK2受体关联疾病
神经精神疾病中的CCK2R
1.焦虑与恐慌障碍：CCK2R过度激活与恐慌发作密切相关，已成为抗焦虑药物研发的新靶点
2.慢性疼痛：受体功能异常与疼痛敏感性改变有关
3.神经退行性疾病：在阿尔茨海默病患者中观察到的CCK系统改变提示其潜在治疗价值
癌症发展中的CCK2R
1.胰腺癌：在癌组织中异常高表达，通过自分泌环路促进肿瘤生长
2.胃癌：胃泌素-CCK2R信号轴异常激活与胃癌发生发展相关
3.结直肠癌：促进结肠上皮过度增殖，增加癌变风险
其他肿瘤：在甲状腺髓样癌、部分神经内分泌肿瘤中也有异常表达
CCK2受体的研究开辟医疗新领域
肿瘤精准定位：放射性标记的CCK2R配体可精准定位肿瘤，特别是在甲状腺髓样癌、胃肠道神经内分泌肿瘤中显示巨大潜力。
靶向药物递送：以CCK2R为“导航系统”，将治疗药物精准送达肿瘤部位，实现高效低毒的治疗效果。
创新药物开发：针对CCK2R的双功能药物设计，可能同时解决情绪障碍和癌症风险两大健康问题。
格宁生物相关实验
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格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。
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- 姜云璐,王正文,陈京,等.胆囊收缩素Ⅱ型受体研究进展[J].济宁医学院学报, 2018.DOI:CNKI:SUN:JNYY.0.2018-03-014.
- Lee SY, Földy C, Szabadics J, Soltesz I. Cell-type-specific CCK2 receptor signaling underlies the cholecystokinin-mediated selective excitation of hippocampal parvalbumin-positive fast-spiking basket cells. J Neurosci. 2011 Jul 27;31(30):10993-1002. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1970-11.2011. PMID: 21795548; PMCID: PMC3158608.
- Magnan R, Escrieut C, Gigoux V, De K, Clerc P, Niu F, Azema J, Masri B, Cordomi A, Baltas M, Tikhonova IG, Fourmy D. Distinct CCK-2 receptor conformations associated with β-arrestin-2 recruitment or phospholipase-C activation revealed by a biased antagonist. J Am Chem Soc. 2013 Feb 20;135(7):2560-73. doi: 10.1021/ja308784w. Epub 2013 Feb 6. PMID: 23323542.
- Bernard A, Danigo A, Bourthoumieu S, Mroué M, Desmoulière A, Sturtz F, Rovini A, Demiot C. The Cholecystokinin Type 2 Receptor, a Pharmacological Target for Pain Management. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Nov 19;14(11):1185. doi: 10.3390/ph14111185. PMID: 34832967; PMCID: PMC8618735.
- LaVigne JE, Alles SRA. CCK2 receptors in chronic pain. Neurobiol Pain. 2022 May 5;11:100092. doi: 10.1016/j.ynpai.2022.100092. PMID: 35571964; PMCID: PMC9097710.
- Wayua C, Low PS. Evaluation of a nonpeptidic ligand for imaging of cholecystokinin 2 receptor-expressing cancers. J Nucl Med. 2015 Jan;56(1):113-9. doi: 10.2967/jnumed.114.144998. Epub 2014 Dec 11. PMID: 25500824.
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