五种常见炎症性皮肤病的血液蛋白质组的共享机制与独特图谱
2025-12-30 来源:本站 点击次数:60研究背景
12月26日，强生宣布其针对中度至重度特应性皮炎的双抗药物JNJ-5939临床IIb期研究提前终止，再次凸显了复杂系统性疾病药物的研发挑战。通过动态的蛋白变化全景图，有助于揭示复杂疾病的生物学机制，进一步了解药物在体内的作用，并识别出针对特定药物的潜在应答者。
炎症性皮肤病影响着全球数亿人。越来越多的研究表明，炎症性皮肤病是全身性免疫系统失调在皮肤上的表现。就像“冰山一角”，皮肤的症状可能伴随着血液中看不见的“炎症风暴”
为了研究五种常见炎症性皮肤病，包括特应性皮炎（AD），斑秃（AA），化脓性汗腺炎（HS），银屑病和白癜风的系统性免疫异常，并探究其与心血管/动脉粥样硬化风险和代谢类疾病等的关联，来自美国西奈山伊坎医学院的研究团队开展了一项大规模血液蛋白组学研究。采用Olink Explore高通量蛋白组学平台，对皮肤病患者血清样本中1472种与免疫，心血管相关和覆盖主要生物学通路的蛋白质进行了定量检测。
患者队列
研究纳入了38名中度至重度AA患者、41名AD患者、21名银屑病患者、18名HS患者、25名白癜风患者和49名年龄/性别匹配的健康对照。纳入的患者均为中重度病例，采用严格的纳入和排除标准：年龄≥18 岁，体重 40-150kg，疾病病程或严重程度需达到特定标准；且排除了近期使用过免疫抑制剂、生物制剂或局部免疫调节剂的患者。健康对照组在年龄、性别上与患者组匹配，无重大合并症，为对比分析提供了可靠基线。
核心研究结果
HS"炎"值最高，白癜风最"温和"
不同炎症性皮肤病的系统性蛋白质组学失调程度存在显著差异：HS 的失调最为严重，共检出 429 种差异表达蛋白DEP（358 种上调，71 种下调）；其次是 AA（496 种 DEP，326 种上调，170 种下调）、银屑病（398种DEP，95种上调，303种下调）、AD （221种DEP，219种上调，2种下调）。白癜风只有36个DEP，1个上调，35个下调。值得注意的是，五种疾病无共同的上调或下调蛋白，提示每种疾病均具有独特的分子特征；而 AA 与 AD、HS 与银屑病之间的差异蛋白重叠度最高，反映了疾病亚型间的病理关联。
差异表达上调和下调蛋白
五种皮肤病具有各自独特的免疫特征与重叠的特征。
HS展现了T细胞激活/迁移表达和先天免疫水平的上调，并观察到了CCL7与辅助性T细胞通路，Th1，Th2，Th17/22的强烈上调。研究还发现了与中性粒细胞活化相关标志物和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子的显著上调。显著下调的标志物则与调节细胞因子信号传导和免疫炎症反应相关。
银屑病也展示出了T细胞激活/迁移/树突状细胞水平的升高，与HS显示出共同的Th1和Th17/22显著激活（CXCL10，IL-19等）。银屑病还表现出了激肽释放酶的上调，其与表皮增生和角质形成细胞分化有关。显著下调的蛋白与自身免疫炎症负调控相关。
AA和AD的分子特征相近，均存在一般炎症标志物（MMP12），T细胞激活/迁移/树突状细胞标志物，Th2和Th22标志物的共同上调。此外，AD还表现出了部分Th1和Th17标志物的上调；AA也表现出了部分关键Th1标志物，Th2/嗜酸性粒细胞/肥大细胞标志物以及Th17标志物的上调。AA中显著下调的标志物与氧化应激保护，免疫细胞调节，T细胞活化或维持毛囊的免疫和功能有关。尽管AA和AD的Th2激活程度相当，但AA更明显地表现出了Th1和心血管相关的差异，这与皮肤/头皮部分的相关研究一致。
蛋白表达热图
研究人员评估了这些疾病中与心血管/动脉粥样硬化相关标志物的表达情况。不出意外地，HS依然表现出了最为显著的失调。此外，AA，AD和银屑病也具有较轻程度的失调。白癜风只显示出与抗氧化保护相关的标志物下调，炎症和心血管标志物的失调可忽略不计。
通过GSVA分析，研究人员将标志物发现扩展到通路层面，观察到了HS在多个通路的富集程度明显高于对照组与其它疾病，包括Th1，Th17，Th22/IL22，JAK/STAT，心血管和动脉粥样硬化通路。AA和AD也表现出类似的Th2通路上调现象，AD还显示出Th1，Th17，Th22/IL22，JAK/STAT及动脉粥样硬化通路的上调。在三种皮炎中，心血管/动脉粥样硬化通路均与病情严重程度显著相关。
GO分析表明，AA、AD、银屑病和HS上调的差异蛋白在多种通路富集，包括炎症反应，细胞因子/趋化因子介导的信号通路，淋巴细胞趋化，以及细胞因子反应性。AA和AD也显示出II型干扰素通路的富集。此外，AA特异性富集于跨膜受体蛋白酪氨酸激酶信号通路；AD特异性富集与嗜酸性粒细胞趋化和迁移通路。银屑病显示出中性粒细胞趋化/迁移能力和抗菌体液免疫反应的富集，突显了中性粒细胞和先天免疫的关键角色。HS则显示出粒细胞/中性粒细胞趋化，多糖反应和细菌分子反应的富集。
血清蛋白组失调与临床疾病负担
随后，研究团队锁定了与每种炎症性皮肤病临床严重程度相关的血清标志物。在AA中，SALT评分与先天免疫（IL18BP）、T细胞活化/迁移（IL-16、ITGAM/CD11b）、Th1（CXCL10、CCL2、CCL4）、Th2（IL-4R、IL13RA1、OX40/TNFRSF4、CCL22）、Th17/22（IL20RA、IL-32、KYNU、S100A12）以及心血管/动脉粥样硬化标志物（PLAUR、HGF、AZU1）均呈显著正相关。类似地，在AD患者中，SCORAD评分与Th1（IFNGR1、CXCL9、CXCL10）、Th2（IL-4R、OX40/TNFRSF4、CCL17、CCL18、CCL22）和Th17/22（KYNU）显著相关。
在HS患者中，IHS4评分与Th1（IFNG、CXCL9、TNF）、Th2（IL-4R、IL-5）、Th17（IL-17A、IL-17F、PI3）以及心血管/动脉粥样硬化标志物（VEGFA、AZU1、PLAUR）正相关。在银屑病患者中，PASI评分与先天/Th1免疫标志物（CXCL8/IL-8、CCL2）、Th17（IL20RA）、心血管风险标志物（CCL7、HDGF）和Th2（CCL24）显著相关。这些发现突出了血清生物标志物失调与疾病严重度的广泛关联，支持了系统性免疫激活在炎症性皮肤病进展中的核心作用。
写在最后
该研究首次大规模同时比较了五种常见炎症性皮肤病的血清蛋白质组，提供了全面的系统性免疫图谱，重点研究了免疫与心血管/动脉粥样硬化的风险标志物。研究结果验证了五种疾病的特异性免疫特征：HS和银屑病在Th17通路上重叠，且HS显示出最强的系统性失调；AA和AD共享Th2激活，但AA更具Th1偏斜等。
该研究的结果为针对不同皮肤病免疫特征的精准治疗策略提供了直接依据，并揭示了已上市及在研药物的潜在应用价值。研究表明，HS的疾病严重度与血清IL-17A水平呈正相关，这从机制上支持了抗IL-17A单克隆抗体司库奇尤单抗（Secukinumab） 在该病治疗中的疗效。此外，研究提示针对Th17通路其他靶点的药物（如比美吉珠单抗（Bimekizumab）、布罗利尤单抗（Brodalumab） 和抗IL-36R药物司柏索利单抗（Spesolimab）在相关疾病中可能具有广阔的治疗潜力。同时，研究也印证了JAK抑制剂，如巴瑞替尼（Baricitinib）， 在斑秃中的应用与在调节多细胞因子通路方面的价值。值得注意的是，研究发现心血管风险标志物（如PDGFA在HS中上调）与疾病严重度密切相关，这强调了在治疗皮肤炎症本身的同时，需采取系统性治疗策略以监测和管理其伴随的心血管代谢并发症，从而实现更全面的疾病管理。
参考文献：
1. Glickman JW, David E, Shokrian N, Hawkins K, Duca ED, Hu BD, Navrazhina K, Carroll B, Mishra A, Estrada YD, Singer G, Krueger JG, Guttman-Yassky E. Large-Scale Blood Proteomic Analysis Across Different Inflammatory Skin Conditions Reveals Extensive Immune Dysregulation With Distinct Biomarker Profiles. Allergy. 2025 Nov 17. doi: 10.1111/all.70157. Epub ahead of print. PMID: 41246813.
来源：Olink Proteomics