从艾滋病毒到免疫疾病的新兴靶标：CCR5的结构、受体功能及应用
2026-01-06 来源:本站 点击次数:124在人类与疾病斗争的漫长历史中，CCR5受体曾因艾滋病的出现而声名大噪——它曾是HIV入侵细胞的“关键钥匙”，也因此成为抗艾药物的重要靶点。然而，它的故事远不止于此。从基因编辑婴儿的伦理争议，到癌症免疫治疗的新希望，CCR5正在免疫与炎症疾病的广阔舞台上，展现其复杂而多面的生物学角色。
一、CCR5受体结构
CC趋化因子受体5型（Chemokine receptor 5，CCR5）是一种主要表达于免疫细胞表面的G蛋白偶联受体。它能特异性结合趋化因子，从而在免疫监视和炎症反应中发挥核心作用，其配体包括CCL3、CCL4、CCL5、CCL7等。
CCR5受体由352个氨基酸残基组成，分子量约为40.6kDa，其结构包括胞外N末端、三个胞外环（EL1、EL2、EL3）、三个胞内环（IL1、IL2、IL3）、7个跨膜α螺旋和胞内C末端（如下图所示）。
一、CCR5受体结构
CC趋化因子受体5型（Chemokine receptor 5，CCR5）是一种主要表达于免疫细胞表面的G蛋白偶联受体。它能特异性结合趋化因子，从而在免疫监视和炎症反应中发挥核心作用，其配体包括CCL3、CCL4、CCL5、CCL7等。
CCR5受体由352个氨基酸残基组成，分子量约为40.6kDa，其结构包括胞外N末端、三个胞外环（EL1、EL2、EL3）、三个胞内环（IL1、IL2、IL3）、7个跨膜α螺旋和胞内C末端（如下图所示）。
二、CCR5受体信号通路
由CKLF1/CCR5、CCL5/CCR5等信号轴介导的炎症涉及MAPK、NF-κB、PI3K/Akt、mTOR、HIF-α及JAK-STAT多条关键信号通路。这些通路并非孤立运作，而是相互关联、协同作用，共同驱动炎症进程。
MAPK信号通路（见下图）：
趋化因子 (如CCL3, CKLF1) → 结合并激活 CCR5 → ERK磷酸化 → 激活 RAS-ERK-MEK 通路，该通路是MAPK信号网络中的关键分支，这些级联反应共同驱动了CCR5介导的炎症过程。
NF-κB信号通路（见下图）：
趋化因子 (如CKLF1, CCL5) → 结合并激活 CCR5 → 触发 NF-κB 释放与入核 → 启动炎症基因转录
PI3K/Akt/mTOR信号通路（见下图）：
CCR5 被激活 → 磷酸化并激活 Akt → 同时解除对 mTOR 的抑制 → 协同驱动细胞生长、代谢等下游效应
三、CCR5受体功能与相关疾病
CCR5是免疫细胞表面一种关键的“导航信号接收器”，其主要功能在于引导免疫细胞定向迁移至炎症或感染部位，并精准调控炎症反应的强度。与此同时，它也是HIV病毒入侵细胞所必需的主要共受体，其基因功能缺失（如CCR5-Δ32突变）可导致对HIV感染的天然耐受。
基于这一双重角色，CCR5不仅成为抗艾滋病药物研发的经典靶点，其异常激活或表达也广泛参与多种疾病进程。因此，CCR5已成为连接感染、肿瘤、自身免疫及神经炎症等多个疾病领域的枢纽靶点，其药物研发也从单一的艾滋病治疗，拓展至癌症免疫联合治疗和炎症性疾病干预等广阔方向。
CCR5在中枢神经系统炎症疾病中的核心作用机制（如下图）
CCR5是参与多种脑部疾病炎症过程的关键因子，其机制贯穿中风、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、癫痫、抑郁症和多发性硬化（MS）等疾病。针对其信号通路开发靶向疗法，有望为治疗上述神经系统疾病提供新的干预策略。
CCR5在非神经器官炎症疾病中的作用机制（如下图）
CCR5是心脏、肝脏、肠道等多个器官炎症反应的关键共同介导因子。针对CCR5通路的靶向干预，有望为治疗心肌损伤、肝炎和IBD等疾病提供新的治疗策略。
四、CCR5受体相关药物研发
针对CCR5受体的药物研发，已经从单一的艾滋病治疗领域，扩展至癌症、肝脏及神经系统炎症等多个重要疾病方向。
马拉韦罗 (Maraviroc)：
它是首个也是目前唯一获批临床使用的CCR5靶向药。作为一种小分子拮抗剂，它通过“变形”CCR5受体来阻止HIV-1病毒侵入细胞。它专用于治疗仅感染“R5嗜性”HIV病毒的患者，是CCR5靶向疗法的基石。
Leronlimab (PRO 140)：
这是一种人源化单克隆抗体，与受体结合力强、作用持久。它不仅被用于长效治疗HIV感染的临床试验，更在癌症治疗领域展现出巨大潜力。例如，它正被研究用于三阴性乳腺癌和结直肠癌，旨在通过阻断CCR5来改善肿瘤微环境、抑制转移。
塞尼韦罗 (Cenicriviroc)：
作为一种口服小分子双拮抗剂，它能同时抑制CCR2和CCR5这两个密切相关的受体。研发重点并非艾滋病，而是非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 等炎症纤维化疾病，旨在从源头抑制驱动疾病进展的炎症信号。
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参考文献
- Lin Y, Liu S, Sun Y, Chen C, Yang S, Pei G, Lin M, Yu J, Liu X, Wang H, Long J, Yan Q, Liang J, Yao J, Yi F, Meng L, Tan Y, Chen N, Yang Y, Ai Q. CCR5 and inflammatory storm. Ageing Res Rev. 2024 Apr;96:102286. doi: 10.1016/j.arr.2024.102286. Epub 2024 Mar 30. PMID: 38561044.
- Faivre N, Verollet C, Dumas F. The chemokine receptor CCR5: multi-faceted hook for HIV-1. Retrovirology. 2024 Jan 23;21(1):2. doi: 10.1186/s12977-024-00634-1. PMID: 38263120; PMCID: PMC10807162.
- Oppermann M. Chemokine receptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal. 2004 Nov;16(11):1201-10. doi: 10.1016/j.cellsig.2004.04.007. PMID: 15337520.
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