粘附G蛋白偶联受体GPR133的结构、功能及其在疾病治疗中的潜力
2026-01-23 来源:本站 点击次数:135GPR133属于一个特殊的受体家族——粘附G蛋白偶联受体（adhesion GPCRs），其结构可在特定位点发生自切割，形成两个相互关联的片段。这种特性使其能够灵敏地感知细胞外环境的机械力与化学信号变化，并启动相应的细胞内信号传导，从而在多种生理与病理过程中扮演关键角色。
一、什么是aGPCRs？
粘附G蛋白偶联受体（adhesion GPCRs）是GPCRs中第二大的亚家族，aGPCRs是一类结构独特、通过“束缚激动剂”Stachel序列等多模式激活的GPCR，在重大疾病中作用关键，是新药开发的“蓝海”。
aGPCRs的结构与激活
一、什么是aGPCRs？
粘附G蛋白偶联受体（adhesion GPCRs）是GPCRs中第二大的亚家族，aGPCRs是一类结构独特、通过“束缚激动剂”Stachel序列等多模式激活的GPCR，在重大疾病中作用关键，是新药开发的“蓝海”。
aGPCRs的结构与激活
（A）结构特征：
aGPCRs拥有一个7次跨膜结构域和独特的超长胞外区N端。其保守的GAIN结构域会在GPS位点通过其自带的Stachel序列进行亲核攻击，发生自催化切割，将受体裂解为N端片段（NTF，负责粘附）和C端片段（CTF，负责信号传导）。
（B）激活机制
aGPCRs可通过多种方式激活，包括：细胞外基质相互作用、机械力刺激、小分子激动剂刺激等。此外，aGPCR的另一特点是能够通过与其他细胞的受体相互作用并激活它们，从而实现反式信号传导。
二、GPR133受体结构与信号通路
GPR133是aGPCR家族的一个具体成员，信号通路主要偶联Gαs蛋白，激活后导致细胞内cAMP水平升高。
aGPCRs拥有一个7次跨膜结构域和独特的超长胞外区N端。其保守的GAIN结构域会在GPS位点通过其自带的Stachel序列进行亲核攻击，发生自催化切割，将受体裂解为N端片段（NTF，负责粘附）和C端片段（CTF，负责信号传导）。
（B）激活机制
aGPCRs可通过多种方式激活，包括：细胞外基质相互作用、机械力刺激、小分子激动剂刺激等。此外，aGPCR的另一特点是能够通过与其他细胞的受体相互作用并激活它们，从而实现反式信号传导。
二、GPR133受体结构与信号通路
GPR133是aGPCR家族的一个具体成员，信号通路主要偶联Gαs蛋白，激活后导致细胞内cAMP水平升高。
核心激活路径 (cAMP/PKA轴)：
配体结合/Stachel暴露 → GPR133激活 → 偶联Gαs蛋白 → 激活腺苷酸环化酶(AC) → 环磷酸腺苷(cAMP)↑ → 蛋白激酶A(PKA)激活 → 调控基因转录/细胞功能
内在激活机制 (aGPCR特性)：
受体自剪切 → 暴露“内置钥匙”(Stachel序列) → Stachel插入自身“锁孔”(7次跨膜区) → 受体激活
三、GPR133受体功能与关联疾病
在脑肿瘤中，它是危险的“生长引擎”
在致命的胶质母细胞瘤中，GPR133的功能被癌细胞劫持。肿瘤内部缺氧的环境会强力诱导其表达。一旦激活，它通过cAMP信号通路，持续驱动肿瘤干细胞的自我更新和增殖，是肿瘤赖以生存和抵抗治疗的关键。研究表明，肿瘤中GPR133的水平越高，患者的预后往往越差，这使其成为一个极具潜力的治疗靶点。
在骨骼系统中，它是强大的“成骨指挥官”
在骨骼里，GPR133则扮演着建设者的角色。它在成骨细胞（负责造骨的细胞）中表达，激活后能同时下达两项指令：促进新骨形成，并抑制破骨细胞（负责溶骨的细胞）的活性。动物实验证实，使用药物激活GPR133，能显著增加骨密度。这为治疗骨质疏松症提供了一条全新的思路：不是单纯阻止骨流失，而是主动命令身体“再造新骨”。
配体结合/Stachel暴露 → GPR133激活 → 偶联Gαs蛋白 → 激活腺苷酸环化酶(AC) → 环磷酸腺苷(cAMP)↑ → 蛋白激酶A(PKA)激活 → 调控基因转录/细胞功能
内在激活机制 (aGPCR特性)：
受体自剪切 → 暴露“内置钥匙”(Stachel序列) → Stachel插入自身“锁孔”(7次跨膜区) → 受体激活
三、GPR133受体功能与关联疾病
在脑肿瘤中，它是危险的“生长引擎”
在致命的胶质母细胞瘤中，GPR133的功能被癌细胞劫持。肿瘤内部缺氧的环境会强力诱导其表达。一旦激活，它通过cAMP信号通路，持续驱动肿瘤干细胞的自我更新和增殖，是肿瘤赖以生存和抵抗治疗的关键。研究表明，肿瘤中GPR133的水平越高，患者的预后往往越差，这使其成为一个极具潜力的治疗靶点。
在骨骼系统中，它是强大的“成骨指挥官”
在骨骼里，GPR133则扮演着建设者的角色。它在成骨细胞（负责造骨的细胞）中表达，激活后能同时下达两项指令：促进新骨形成，并抑制破骨细胞（负责溶骨的细胞）的活性。动物实验证实，使用药物激活GPR133，能显著增加骨密度。这为治疗骨质疏松症提供了一条全新的思路：不是单纯阻止骨流失，而是主动命令身体“再造新骨”。
四、GPR133受体相关药物研发
针对GPR133的药物研发，目前主要聚焦于开发能够“激活”该受体的小分子激动剂，旨在治疗肌肉萎缩、骨质疏松等疾病，并展现出优于传统激素疗法的潜力。
AP503：目前最成熟的候选药物
AP503是当前针对GPR133研究最深入、数据最充分的候选药物，它是一种高选择性、高效的GPR133小分子激动剂。其最大优势在于能够模拟最强雄激素（DHT）对肌肉和骨骼的益处，如快速增强肌肉收缩力、提高骨密度，同时规避了传统雄激素疗法对前列腺等器官的副作用风险。研究证实，AP503可以增加骨骼力量，而不会引发雄激素给药后观察到的不良组织变化。
临床前研究表明，AP503在以下领域有潜力：
肌肉功能：可快速提高骨骼肌力量，为治疗肌肉萎缩、虚弱等疾病提供了新方向。
骨骼健康：在骨质疏松小鼠模型中，AP503不仅能阻止骨流失，甚至能逆转已有的骨质酥松症状，显著提高骨骼强度。
关于我们
上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。
联系我们
电话：400-863-1023
邮箱：info@screeningbio.com
地址：上海市闵行区联航路1188号24号楼4层
参考文献
- Einspahr JM, Tilley DG. Pathophysiological impact of the adhesion G protein-coupled receptor family. Am J Physiol Cell Physiol. 2022 Aug 1;323(2):C640-C647. doi: 10.1152/ajpcell.00445.2021. Epub 2022 Jul 18. PMID: 35848619; PMCID: PMC9359651.
- Stephan G, Haddock S, Wang S, Erdjument-Bromage H, Liu W, Ravn-Boess N, Frenster JD, Bready D, Cai J, Ronnen R, Sabio-Ortiz J, Fenyo D, Neubert TA, Placantonakis DG. Modulation of GPR133 (ADGRD1) signaling by its intracellular interaction partner extended synaptotagmin 1. Cell Rep. 2024 May 28;43(5):114229. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114229. Epub 2024 May 16. PMID: 38758649; PMCID: PMC11209873.
- Kaczmarek I, Suchý T, Prömel S, Schöneberg T, Liebscher I, Thor D. The relevance of adhesion G protein-coupled receptors in metabolic functions. Biol Chem. 2021 Jul 5;403(2):195-209. doi: 10.1515/hsz-2021-0146. PMID: 34218541.
- Yang Z, Ping YQ, Wang MW, Zhang C, Zhou SH, Xi YT, Zhu KK, Ding W, Zhang QY, Song ZC, Zhao RJ, He ZL, Wang MX, Qi L, Ullmann C, Ricken A, Schöneberg T, Gan ZJ, Yu X, Xiao P, Yi F, Liebscher I, Sun JP. Identification, structure, and agonist design of an androgen membrane receptor. Cell. 2025 Mar 20;188(6):1589-1604.e24. doi: 10.1016/j.cell.2025.01.006. Epub 2025 Jan 29. PMID: 39884271.
- Lehmann J, Lin H, Zhang Z, Wiermann M, Ricken AM, Brinkmann F, Brendler J, Ullmann C, Bayer L, Berndt S, Penk A, Winkler N, Hirsch FW, Fuhs T, Käs J, Xiao P, Schöneberg T, Rauner M, Sun JP, Liebscher I. The mechanosensitive adhesion G protein-coupled receptor 133 (GPR133/ADGRD1) enhances bone formation. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 30;10(1):199. doi: 10.1038/s41392-025-02291-y. PMID: 40583059; PMCID: PMC12206920.
相关文章
更多 >