本文来源于微信公众：鹏研社   作者： 鹏研社

在前两篇文章中，我们已经逐步厘清了 in vivo CAR-T 的技术逻辑与现实边界。
第一篇讨论的是它所代表的治疗范式变化——in vivo CAR-T 并非 ex vivo CAR-T 的简化版，而是一条尝试将细胞治疗从高度个体化制造，转向标准化给药的技术路径。
第二篇进一步指出了其核心技术瓶颈——在体内环境下，真正限制 in vivo CAR-T 可行性的，并不是 CAR 的结构设计，而是递送系统所面临的结构性约束。
在这一背景下，一个问题自然浮现：
在当前递送技术尚未发生根本突破的前提下，in vivo CAR-T 最有可能首先在哪类疾病中形成稳定、可复制的应用？
答案，并不取决于哪一类疾病“更重要”，而取决于疾病需求、递送可达性以及风险—收益结构之间的匹配程度。

一、第一条分水岭：治疗目标的本质差异
从治疗目标来看，肿瘤与自身免疫疾病对 CAR-T 的需求，存在根本不同。
肿瘤治疗：追求“持续存在”
在肿瘤，尤其是血液肿瘤和实体瘤治疗中，CAR-T 的核心目标是：

• 持久清除肿瘤细胞
• 长期维持免疫监视
• 形成持续扩增与免疫记忆

这意味着，治疗体系天然偏好：

• 长期稳定的 CAR 表达
• 细胞在体内持续存在（Persistence）

这正是 ex vivo CAR-T（基因整合、长期表达）所擅长的领域。

自身免疫疾病：追求“系统重置”
而在自身免疫疾病中，治疗目标并不相同。
多数自身免疫病的核心问题是：

• 异常免疫细胞亚群的持续存在
• 错误免疫记忆的维持
• 病理性免疫循环难以被打断

在这一背景下，理想的治疗并不一定要求：

• 永久清除某一类免疫细胞
• 长期维持 CAR 表达

相反，一次有效的“系统重置”，在完成关键干预后允许免疫系统自然回落，往往更符合长期安全性的要求。肿瘤治疗追求的是“持续存在”，而自身免疫疾病追求的是“完成一次正确的干预”。
这一差异，直接决定了两类疾病对 in vivo CAR-T 的适配程度。

二、第二条分水岭：递送系统的“可达性”差异
这一判断，与第二篇中讨论的递送瓶颈直接衔接。
肿瘤场景：复杂而封闭的微环境
在实体瘤中，递送系统需要面对：

• 异常的肿瘤血管结构
• 高间质压力
• 明显的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）

对于 LNP 等非病毒递送系统而言：

• 进入肿瘤核心区域本身就极具挑战
• 即便进入，也难以精准作用于目标 T 细胞

这意味着，在肿瘤场景中，递送问题不仅是效率问题，而是结构性屏障问题。

自身免疫疾病：天然“可达”的靶标分布
相比之下，自身免疫疾病的关键靶细胞：

• T 细胞
• B 细胞

主要分布在：

• 外周血
• 脾脏
• 淋巴结

这些部位恰恰是当前递送系统最容易到达的区域。
换句话说：in vivo CAR-T 当前的递送体系，更像是为血液和淋巴系统而“量身适配”的，而不是为实体瘤微环境而设计的。这种“可达性差异”，在实际应用中会被不断放大。

三、第三条分水岭：风险—收益比的临床容忍度
这是决定 in vivo CAR-T 应用顺序的关键现实因素。
肿瘤领域：风险可被容忍
在晚期肿瘤治疗中，临床实践往往接受：

• 较高的治疗相关毒性
• CRS、长期 B 细胞缺失等不可逆后果
• 以风险换取生存获益

在这种语境下，高强度、长期表达的 ex vivo CAR-T 是合理选择。

自身免疫领域：安全性是第一门槛
而在自身免疫疾病中，情况完全不同：

• 多数患者并非致命阶段
• 治疗目标是长期管理而非短期“清零”
• 安全性优先于极限疗效

这使得 mRNA in vivo CAR-T 的特性，反而成为优势：

• 非整合：不引入永久遗传改变
• 一过性表达：随时间自然终止
• 可逆性：降低长期系统性风险

在自身免疫领域，mRNA 的“一过性”不是妥协，而是进入临床讨论的前提条件。

四、自然导出的判断：不是“替代”，而是“分化”
综合治疗目标、递送可达性与风险—收益结构，可以得到一个克制但清晰的判断：

• in vivo CAR-T 不太可能在肿瘤领域取代 ex vivo CAR-T
• 但它极有可能在自身免疫领域率先形成可规模化的应用场景

更准确地说：与其说 in vivo CAR-T 会在肿瘤领域“击败”传统 CAR-T，不如说它更可能在自身免疫领域，开辟一条传统 CAR-T 难以大规模进入的标准化路径。

五、回到起点：标准化的真正落脚点
如果我们回看第一篇提出的核心问题——细胞治疗是否可能真正走向标准化？
那么答案或许并不在最激进、最复杂的肿瘤治疗中，
而在那些更强调：

• 安全性
• 可控性
• 可重复给药

的自身免疫疾病领域。标准化治疗的成熟，往往不是从“最难的问题”开始，而是从“最匹配的场景”落地。

结语
in vivo CAR-T 的价值，或许并不在于颠覆既有的 CAR-T 体系，而在于重新界定：哪些疾病，适合哪一种细胞治疗形式。当技术边界被清晰认识，路径的选择，反而会变得更加明确。