本文来源于微信公众：生物科研帮 作者： 生物科研帮

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已彻底革新了B细胞恶性肿瘤的治疗格局，为晚期及难治性患者带来了持久疗效。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准六种CAR-T细胞疗法用于治疗各类B细胞恶性肿瘤，全球范围内还有数百种自体、异体CAR-T及CAR自然杀伤（NK）细胞产品处于临床试验阶段。然而，复杂的体外制造流程、高昂的成本与较长的制备周期、淋巴细胞清除化疗的前置需求，以及整合载体潜在的遗传毒性风险等因素，严重限制了该疗法的可及性，使其难以惠及更广泛的患者群体。

不仅如此，CAR-T细胞疗法在B细胞介导的自身免疫性疾病治疗中展现出巨大潜力。临床病例报告显示，针对B细胞的CAR-T疗法可为系统性红斑狼疮、肌炎、系统性硬化症、重症肌无力等病症患者带来显著且持久的临床获益。这类自身免疫性疾病的患病群体远大于B细胞恶性肿瘤患者——美国约有2000万人受其影响，全球患病率更是高达10%，且仍在持续上升。面对这一庞大患者群体，开发具备可扩展性、无需个体化定制、非细胞型、无整合病毒载体、无需化疗预处理且可在非专业医疗中心给药的疗法，成为临床迫切需求，而无需淋巴细胞清除的体内CAR-T技术恰好契合上述要求。

2025年6月19日，宾夕法尼亚大学Haig Aghajanian团队在《Science》杂志在线发表题为《In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease》的研究论文，提出了一种创新的体内工程策略，为突破现有瓶颈提供了新思路。该策略借助靶向脂质纳米颗粒（tLNPs），实现了信使RNA（mRNA）向特定T细胞亚群的精准递送，进而在体内完成CAR-T细胞的改造。

实验数据表明，这类靶向脂质纳米颗粒可有效重编程健康供体及自身免疫性疾病患者样本中的CD8+T细胞。在人类化小鼠模型中，体内给药可成功实现肿瘤控制；在食蟹猴模型中，不仅能高效清除B细胞，且清除后重建的B细胞以初始状态为主，提示免疫系统实现了有效“重置”。该研究进一步确立了临床可应用的给药方案，通过两到三次给药即可安全实现深度B细胞清除，构建了一套无需体外操作、非病毒载体介导的新型CAR-T生成系统。

该靶向脂质纳米颗粒平台从根源上消除了体外CAR-T细胞制造的复杂需求，有望大幅提升CAR-T疗法的可及性，同时拓展其在肿瘤及自身免疫性疾病领域的临床适应症。作为一种现成可用、可规模化生产的替代方案，这一体内CAR-T生成技术为解决传统体外细胞疗法的诸多局限提供了突破性路径，具有广阔的临床转化前景。