当GLP-1受体激动剂的减重热潮逐渐回归理性，其单靶点治疗的一个关键副作用——“显著肌肉流失”开始凸显。据2025年发表在《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》的综述指出，GLP-1类药物带来的减重中，约25%至40%源自去脂体重的流失。这一问题催生了“减脂保肌”的新理念，即既要减重，也要保住肌肉。在此背景下，先前因在脊髓性肌萎缩症等肌肉疾病药物开发过程中屡遭挫折（如罗氏Emugrobart于2026年终止相关研发）的MSTN靶点，却在与GLP-1相关药物联用时迎来转机。今天鼠博士就为大家介绍MSTN这一靶点。
 

图1. GLP-1受体激动剂治疗相关肌肉流失的主要机制及应对策略^[1]。

MSTN介绍
MSTN (肌肉生长抑制素，Myostatin)，又称GDF-8 (Growth Differentiation Factor 8)，是转化生长因子-β (TGF-β) 超家族的一个关键成员。

图2. MSTN的产生^[2]。

MSTN主要在骨骼肌中高表达，并且在脂肪组织中也有表达。值得注意的是，其在棕色脂肪组织 (BAT) 中的表达对于调节产热和全身能量稳态具有重要作用。MSTN启动子包含多个转录因子结合位点，如MyoD、MEF2、PPARγ和糖皮质激素受体等，这些因子集成各种生理信号来调节其转录。此外，机械负荷、microRNAs (miRNAs) 和长链非编码RNAs (lncRNAs) 也参与其转录后调控。

作为一种重要的分泌型信号分子，MSTN的核心功能是充当骨骼肌生长发育的负向调控因子。MSTN通过抑制成肌细胞增殖和分化，并促进蛋白质降解，进而调控骨骼肌的生长。除此之外，MSTN也是连接肌肉与脂肪代谢的关键节点。它能抑制棕色脂肪组织产热和脂肪酸氧化，并可能通过损害线粒体功能来降低骨骼肌的氧化代谢能力。此外，它还可能通过KLF4/FGF21等因子介导肌肉与脂肪组织间的对话。

图3. MSTN相关信号传导通路^[3]。

MSTN候选药物开发方向
自1997年通过基因敲除小鼠的“双肌 (Double Muscling)”表型被发现以来，MSTN便成为了肌肉生物学、代谢调控及相关疾病治疗研究的核心靶点。

肌肉萎缩症相关疾病药物开发
鉴于MSTN是骨骼肌生长的强效负调控因子，抑制其信号曾被视为治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）、杜氏肌营养不良（DMD）等肌肉萎缩症的直接策略。理论上，通过药物阻断MSTN，可为持续萎缩的肌肉创造生长条件，改善运动功能，甚至逆转疾病进程，因而该靶点一度被寄予厚望。

然而，针对肌肉萎缩症相关疾病的MSTN抑制剂开发却屡遭重创。从辉瑞早期终止的Stamulumab，到后续多个在关键临床试验中未达终点的候选分子，实践结果与预期落差巨大。2026年3月，罗氏因疗效不足正式终止了其抗MSTN抗体Emugrobart的研发。研发团队认为MSTN抑制剂失败的主要原因在于，在SMA、DMD等疾病中，肌肉长期缺乏神经支配，单纯增加肌肉体积难以转化为有意义的肌力或功能改善，这使MSTN靶点在原发肌肉萎缩领域至今未能取得成功。

代谢减重领域药物开发
近年来，MSTN靶点的研究重点正在发生关键转移，即从单纯“增肌”转向评估其在代谢稳态中的系统性作用。在目前GLP-1类药物盛行的背景下，为了对抗快速减重带来的肌肉流失，优化身体成分，MSTN抑制剂类药物与GLP-1类药物联用的疗法开发被提上日程。目前药物披露数据显示：Apitegromab 联合替尔泊肽，比单用减重药多保留了约54.9%的瘦体重；而 Trevogrumab 联合司美格鲁肽可使因药物流失的瘦体重减少约一半。这一系列围绕肥胖症保肌的积极数据，不仅证明了抑制MSTN在特定场景下对肌肉显著的保留作用，也证明了其不会干扰减脂效果。这标志着MSTN靶点的研发逻辑彻底完成了从“治疗衰竭”到“预防流失”的转变。同时，siRNA等新一代基因沉默技术正处在早期研发阶段，旨在实现更长效、更精准的MSTN调控。

南模生物相关小鼠模型
南模生物长期致力于代谢类药物靶点人源化小鼠模型的开发，自主研发了一系列MSTN靶点人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。

表1. MSTN相关靶点人源化小鼠

hMSTN mouse（NM-HU-230106）

• 正常饮食下hMSTN小鼠的代谢药物药效评价

图1. Bimagrumab、Emugrobart与MSTN（GDF8）抗体的在正常饮食的hMSTN小鼠上的药效检测。

结果表明MSTN受体抗体与MSTN抗体均可促进普通饲料喂食hMSTN小鼠（6weeks，n=7）肌肉含量，减少小鼠脂肪含量。

• 高脂饮食下hMSTN小鼠的代谢药物药效评价

图2. Semaglutide与MSTN（GDF8）抗体、MSTN受体抗体连用在高脂饮食的hMSTN小鼠上的体重变化与进食检测。

图3. Semaglutide与MSTN（GDF8）抗体、MSTN受体抗体连用在高脂饮食的hMSTN小鼠上的脂肪肌肉变化检测。

图4. Semaglutide与MSTN（GDF8）抗体、MSTN受体抗体连用在高脂饮食的hMSTN小鼠上的各组织指数检测。

结果表明Semaglutide与MSTN（GDF8）抗体联用，虽然无法增加Semaglutide的减重效果，但能显著减少肌肉流失。

Semaglutide与MSTN（GDF8）抗体、MSTN受体抗体联用能更进一步增强减重效果，且更显著减少肌肉流失。

Reference：

[1] Rossi, G., Bucciarelli, L., Mananguite, CL. et al. Muscle loss and GLP-1R agonists use. Acta Diabetol 63, 333–342 (2026).https://doi.org/10.1007/s00592-025-02611-2

[2] Rossi, G., Bucciarelli, L., Mananguite, CL. et al. Muscle loss and GLP-1R agonists use. Acta Diabetol 63, 333–342 (2026).https://doi.org/10.1007/s00592-025-02611-2

[3] Baig MH, Ahmad K, Moon JS, Park S-Y, Ho Lim J, Chun HJ, Qadri AF, Hwang YC, Jan AT, Ahmad SS, Ali S, Shaikh S, Lee EJ and Choi I (2022) Myostatin and its Regulation: A Comprehensive Review of Myostatin Inhibiting Strategies. Front. Physiol. 13:876078. doi: 10.3389/fphys.2022.876078

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