生物制药行业传统生产模式的困境及如何在生物制药上游工艺实现PAT
2026-05-18 来源:本站 点击次数:91
生物制药行业传统生产模式的困境
传统制药企业的上游工艺通常采用批次生产的模式，但批次生产有着明显不足之处。
这正是PAT所追求的最终目标。但在实现过程中，从业者往往对PAT有着不同程度的误解。
如何实现PAT？
PAT的目标不是“安装一系列在线传感器”去监测参数的变化，而是构建一个基于科学原理和风险的、能主动保证质量的工艺控制体系。若对PAT的概念界定不清，其实施极易蜕变为‘为在线检测而检测’的形式化操作，从而偏离质量源于设计（QbD）的理念，并无法达成实时放行的目标。那么，实现PAT的关键点是什么呢？答案就是构建“设计空间”与“实时放行”的依据，这是通过监管认可的必由之路。
FDA和EMA（欧洲药品管理局）在QbD框架下明确要求：只有基于CQA-CPP因果关系的数学模型，才能建立设计空间。概念清晰后，PAT才能产出监管认可的证据。
那么，在上游工艺中，应该如何真正实现PAT呢？
● 在理论层面，PAT体系有三个层级
反例：如果混淆了CQA和一般PQA，企业可能为生物反应器中细胞碎片这个非致命属性建立了复杂的拉曼模型，却对关键含量指标依然依赖离线检测，结果PAT形同虚设，监管也不会批准实时放行。
在上游工艺中，使用原位在线拉曼分析仪进行实时监测，是实现PAT的有效路径。在线拉曼实时监测真正实现“原位、实时、非侵入”，可多参数同时建模，支撑真正的“实时放行”与自动控制。
产品推荐：Akwa®PAT
PAT是在生物制药工艺过程中提供关键参数实时测量和分析的系统，能够提供更好的过程理解和反馈控制，实现先进控制策略，使生物过程保持稳态反应，从而确保最终产品的质量。浚真自主研发了系列Akwa®PAT产品，包括Akwa®Cyte在线细胞传感器 、Akwa®R1原位在线拉曼分析仪、Akwa®UV在线纯化和分离过程分析系统等。其中，Akwa®R1是一款内置标准化通用模型、实时监测的原位在线拉曼分析仪。在线实时监测生物工艺过程中的关键工艺参数(CPP)与产品质量属性(CQA)，以实现实时反馈控制，从而支持客户在保障产品质量的前提下提升目的蛋白产率，助力生物制药企业降本增效，更高效、稳定地完成工艺开发及生产。
● 总结
总而言之，PAT的核心不在于设备，而在于体系；不在于检测，而在于控制。只有回归质量源于设计的理念，才能真正释放PAT的潜力。在下一讲，我们将会介绍在上游工艺中相关的CPP和CQA，帮助大家进一步深入理解更好实施质量源于设计（QbD）。
传统制药企业的上游工艺通常采用批次生产的模式，但批次生产有着明显不足之处。
- 设备利用率低，产能受限：批次生产需在每批反应结束后，依次完成清洗、灭菌、准备等步骤，才能启动下一批，导致设备闲置时间长（非生产时间占比可达 30%~50%）。对于细胞培养等慢速工艺（如CHO细胞培养需 10~15天），长周期进一步降低年产能。
- 生产中断风险高，批次间差异大：每个批次独立运行，操作、环境控制、原料等微小差异可能引发批次间质量波动（如表达量、糖基化修饰等关键质量属性变化）。一旦某批次出现工艺偏移，往往整批报废，经济损失显著。
- 难以实时过程控制，质量依赖终检：批次生产通常在关键时间点（如补料、诱导）采样离线检测。但离线检测无法实时获取培养状态、动态优化工艺。产品最终质量依赖放行检测，而非全过程控制，不符合 “质量源于设计”（QbD） 理念。
- 生物工艺放大困难：从研发、中试到生产的规模放大常面临剪切力、混合、传氧等工程挑战，需反复优化。放大后产量非线性增长，甚至可能因环境梯度（如pH、溶氧不均）导致性能下降。研发阶段通过离线监测获得的工艺参数，在生产规模下仍需多次实验摸索、修改，导致时间成本、生产成本增加。
这正是PAT所追求的最终目标。但在实现过程中，从业者往往对PAT有着不同程度的误解。
如何实现PAT？
PAT的目标不是“安装一系列在线传感器”去监测参数的变化，而是构建一个基于科学原理和风险的、能主动保证质量的工艺控制体系。若对PAT的概念界定不清，其实施极易蜕变为‘为在线检测而检测’的形式化操作，从而偏离质量源于设计（QbD）的理念，并无法达成实时放行的目标。那么，实现PAT的关键点是什么呢？答案就是构建“设计空间”与“实时放行”的依据，这是通过监管认可的必由之路。
FDA和EMA（欧洲药品管理局）在QbD框架下明确要求：只有基于CQA-CPP因果关系的数学模型，才能建立设计空间。概念清晰后，PAT才能产出监管认可的证据。
那么，在上游工艺中，应该如何真正实现PAT呢？
● 在理论层面，PAT体系有三个层级
- 检测层：利用在线红外、拉曼光谱等传感器实时采集生物反应器中的参数，弥补传统离线检测的滞后性。
- 分析层：通过大数据模型，识别数据异常并预测质量趋势。如细胞培养中，实时监测葡萄糖浓度的变化动态预测细胞的产量，获取反应条件和预期产量的变化关系，计算出应如何进行调整培养条件。
- 控制层：将分析结果反馈至执行机构，自动调节参数。例如，在生物制药细胞培养过程中，实时调整供氧量以维持最佳代谢环境。
- 根据生产的药物，明确CQA、CPP、PQA等关键参数。
- 找到影响CQA的CPP – 通过DoE（实验设计）表征工艺。
- 建立数学模型 – 将CPP的在线信号（如拉曼信号）与CQA（如培养基中葡萄糖含量）关联。
- 定义设计空间 – CPP的波动范围，在此范围内CQA一定能达标。
- 实现实时放行 – PAT实时确认CQA符合预期即可放行，无需终端检验。
反例：如果混淆了CQA和一般PQA，企业可能为生物反应器中细胞碎片这个非致命属性建立了复杂的拉曼模型，却对关键含量指标依然依赖离线检测，结果PAT形同虚设，监管也不会批准实时放行。
在上游工艺中，使用原位在线拉曼分析仪进行实时监测，是实现PAT的有效路径。在线拉曼实时监测真正实现“原位、实时、非侵入”，可多参数同时建模，支撑真正的“实时放行”与自动控制。
产品推荐：Akwa®PAT
PAT是在生物制药工艺过程中提供关键参数实时测量和分析的系统，能够提供更好的过程理解和反馈控制，实现先进控制策略，使生物过程保持稳态反应，从而确保最终产品的质量。浚真自主研发了系列Akwa®PAT产品，包括Akwa®Cyte在线细胞传感器 、Akwa®R1原位在线拉曼分析仪、Akwa®UV在线纯化和分离过程分析系统等。其中，Akwa®R1是一款内置标准化通用模型、实时监测的原位在线拉曼分析仪。在线实时监测生物工艺过程中的关键工艺参数(CPP)与产品质量属性(CQA)，以实现实时反馈控制，从而支持客户在保障产品质量的前提下提升目的蛋白产率，助力生物制药企业降本增效，更高效、稳定地完成工艺开发及生产。
● 总结
总而言之，PAT的核心不在于设备，而在于体系；不在于检测，而在于控制。只有回归质量源于设计的理念，才能真正释放PAT的潜力。在下一讲，我们将会介绍在上游工艺中相关的CPP和CQA，帮助大家进一步深入理解更好实施质量源于设计（QbD）。
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