一、VHL 复合体的生理结构与核心功能
VHL 全称冯・希佩尔 - 林道蛋白，它会与 Elongin B、Elongin C、Cul2 等蛋白组装形成完整的VHL E3 泛素连接酶复合体，广泛表达于人体多种组织细胞中。
在正常生理状态下，VHL 复合体最核心的工作，是参与细胞内蛋白的 “分拣与清理”：它能够特异性识别发生异常修饰、错误折叠或表达失衡的靶蛋白，并为其连接泛素分子完成标记。被泛素标记的蛋白会被转运至蛋白酶体中彻底分解，以此持续维持细胞内蛋白质组的动态平衡。
除此之外，VHL 还深度参与多条关键信号通路调控：最具代表性的是缺氧信号通路，它可精准调控缺氧诱导因子（HIF）的降解，避免细胞在缺氧环境下发生异常增殖；同时也参与细胞周期、血管生成等生理过程，是守护细胞正常运转的关键分子。
二、VHL 与肿瘤的双重关联
VHL 本身是经典的抑癌蛋白，当其发生基因突变、缺失或功能失活时，复合体丧失正常的底物识别与降解能力。大量本应被清除的异常蛋白不断堆积，会扰乱细胞信号网络，最终诱发肿瘤，其中肾细胞癌、血管母细胞瘤等疾病与 VHL 功能缺陷高度相关。
而在现代新药研发中，科研人员换了一种思路：利用功能正常的 VHL 复合体，主动清除致病肿瘤靶点。借助它天然的蛋白降解能力，将其改造为 PROTAC 药物的募集骨架，定向降解驱动肿瘤进展的关键蛋白，实现抗肿瘤治疗。这也是 VHL 从 “抑癌基因” 转变为 “药物研发工具” 的核心逻辑。
三、BCL-XL 靶点的研发困境
BCL-XL 是 Bcl-2 家族的核心抗凋亡蛋白，也是淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌等肿瘤的重要驱动因子。该蛋白异常高表达时，会持续阻断肿瘤细胞的凋亡通路，让癌细胞得以无限存活，同时还会大幅提升肿瘤对化疗、常规靶向药的耐药性。
传统针对 BCL-XL 的药物以小分子抑制剂为主，仅能暂时抑制蛋白活性，无法从根源清除致病靶点。不仅停药后易复发，还普遍存在血小板毒性、脱靶效应明显等问题，临床应用受到诸多限制。
在此背景下，蛋白降解疗法成为破局关键。科研人员尝试利用不同 E3 泛素体系设计 PROTAC 与分子胶，而VHL 复合体因自身特性，成为和 CRBN 体系互补的优质选择。
四、VHL 作为 E3 骨架的独特优势
目前 PROTAC 药物主流选用 CRBN、VHL 两大 E3 泛素体系，二者各有特点。对比来看，VHL 复合体最突出的优势是底物识别特异性更强：
以 BCL-XL 靶向降解为例，采用 VHL 骨架设计的降解分子，对目标靶点的结合选择性更高，能有效减少对正常蛋白的非特异性作用，大幅降低脱靶毒性，提升药物成药性与治疗窗口。
其作用机制十分明确：研发人员设计的 PROTAC 或分子胶小分子，会充当 “分子桥梁”，一端特异性结合致癌靶点 BCL-XL，另一端锚定 VHL 复合体，诱导二者靠近并形成三元复合物。随后 VHL 启动泛素化程序，为 BCL-XL 打上降解标签，最终通过蛋白酶体将其彻底清除。这种 “直接清除靶点” 的模式，作用效果更持久，也能显著降低耐药发生概率。
如今，同时基于 VHL、CRBN 两大体系开展 BCL-XL 降解剂平行研发与对比筛选，已经成为行业常规研究思路。
五、蛋白互作检测的实验难点
一款 PROTAC 或分子胶能否起效，核心取决于小分子能否有效介导 BCL-XL 与 VHL 复合体发生相互作用。在体外筛选阶段，传统生化检测手段存在明显短板：实验流程繁琐，需要多次孵育、洗板，极易破坏 BCL-XL 与 VHL 的天然空间构象，导致检测结果失真；同时传统方法背景干扰大、检测通量有限，无法满足新药研发中大批量化合物同步筛选的需求，拖慢研发进度。
行业亟需一套操作简便、数据稳定、适配高通量筛选的检测方案。
六、配套检测工具介绍
针对 VHL 体系下 BCL-XL 降解分子的筛选与活性评价需求，UniOne® TR-FRET Human BCL-XL/VHL PROTAC Binding Kit 提供了成熟的解决方案。
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该试剂盒采用均相时间分辨荧光（TR-FRET）技术开展检测：体系中以 Eu 标记的抗 Tag1 抗体作为荧光供体，受体标记的抗 Tag2 抗体作为荧光受体。当待测小分子介导 VHL 复合体与 BCL-XL 结合时，两组抗体随之靠近，激发供体荧光后会发生荧光共振能量转移，最终由受体释放 665nm 特征荧光信号。信号强度与小分子介导的蛋白互作程度成正比，可精准量化化合物活性。
整套实验为均相反应，无需洗涤步骤，最大程度保留蛋白天然构象，操作简单、抗干扰能力强，同时兼容高通量筛选平台。可广泛用于候选化合物初筛、结合亲和力验证、不同骨架分子对比分析等实验，为 VHL 体系下 BCL-XL 靶向降解抗肿瘤药物研发提供可靠的实验支撑。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| UniOne® TR-FRET Human BCL-XL/CRBN PROTAC Binding Kit | UA086017 | 500T |
| UniOne® TR-FRET Human BCL-XL/VHL PROTAC Binding Kit | UA086019 | 500T |
| UniOne® TR-FRET Human BRD4/CRBN PROTAC Binding Kit | UA086009 | 500T |