2026年5月9日，南方医科大学陈玲、李华，暨南大学刘超团队等学者联合多家机构，在国际权威期刊Brain, Behavior, and Immunity发表研究论文“A novel Bacillus aerolatus CX253 alleviates dextromethorphan-induced neurotoxicity via modulating the microbiota-gut-brain axis and hippocampal Apelin signaling pathway”，系统探究了新型益生菌 Bacillus aerolatus CX253 缓解右美沙芬（DM）神经毒性的作用及机制。研究针对青少年非医疗滥用 DM 导致神经损伤这一公共卫生问题，首次阐明DM 通过微生物-肠-脑轴引发系统性损伤：DM 暴露会扰乱肠道菌群、降低丁酸、破坏肠道屏障、诱发全身炎症，最终导致海马体炎症、神经元凋亡及焦虑与认知障碍。同时，研究首次证实预防性给予 CX253 可有效逆转上述损伤，其核心机制为重塑肠道菌群、恢复丁酸水平、减轻外周炎症，并特异性激活海马体 Apelin-PI3K/Akt/mTOR 存活通路。该研究为药物滥用相关神经毒性机制提供全新认识，也为青少年神经损伤的预防性益生菌干预提供了理论依据与候选菌株。

01、研究方法

1.1 实验动物模型

采用7-8周龄雄性 C57BL/6J 小鼠，建立亚慢性递增剂量 DM 暴露模型（模拟青少年滥用模式），并设置益生菌预防性干预组。

1.2 实验分组

设4组：对照组、DM 暴露组、CX253 单独组、CX253+DM 联合干预组（n≥12/组）。

1.3 行为学检测

旷场实验、高架十字迷宫（测焦虑）；新物体识别、巴恩斯迷宫（测认知/记忆）。

1.4 肠道相关检测

16S rRNA 测序（菌群组成）、GC-MS（短链脂肪酸 SCFAs 定量）、HE/PAS 染色（肠道组织病理）、Western blot（肠道紧密连接蛋白）、ELISA（血清 LPS 及炎症因子）。

1.5 中枢神经检测

海马体 HE 染色、Western blot（炎症/凋亡蛋白、Apelin 通路蛋白）、qPCR（炎症因子 mRNA）、RNA-seq（转录组分析）。

采用软件，结合单因素方差分析、Spearman 相关性分析、中介分析验证因果关联。

02、研究内容

CX253 改善 DM 诱导的神经行为异常

实验期间，DM 暴露会抑制小鼠体重增长，而 CX+DM 组小鼠体重下降幅度显著缓解。神经行为检测结果显示，DM 组小鼠在旷场实验中中央区域停留时间、进入次数及总活动距离均减少，高架十字迷宫中开放臂停留时间缩短，表现出明显焦虑样行为。新物体识别实验中识别指数降低，巴恩斯迷宫中逃逸潜伏期延长、目标区域停留时间缩短，提示 DM 暴露导致空间认知与记忆能力受损。预防性给予 CX253 后，CX+DM 组小鼠焦虑相关行为显著缓解，认知与记忆功能明显恢复，神经行为指标接近正常水平。

图1：CX253 改善 DM 诱导的小鼠神经行为缺陷

• CX253 减轻 DM 诱导的中枢神经损伤

海马体组织HE 染色显示，DM 组小鼠海马体神经元排列紊乱、密度降低，出现明显核固缩等损伤表现，而 CX+DM 组神经元形态趋于正常，组织结构完整性改善。分子检测结果显示，DM 暴露显著上调海马体炎症因子 mRNA 水平，小胶质细胞标志物 Iba-1、星形胶质细胞标志物 GFAP 表达升高，提示中枢神经炎症激活。同时，神经元成熟标志物 NeuN 表达降低，抗凋亡蛋白 Bcl-2 减少、促凋亡蛋白 Bax 及活化 caspase-3 增多，神经元凋亡加剧。CX253 干预后，海马体炎症因子表达下调，胶质细胞过度活化被抑制，神经元凋亡相关蛋白表达恢复，有效减轻 DM 诱导的中枢神经损伤。

图2：CX253 减轻 DM 诱导的海马体神经炎症与神经元凋亡

• CX253 修复 DM 导致的肠道结构与屏障损伤

结肠组织形态观察显示，DM 组小鼠结肠长度缩短，黏膜出现明显炎症浸润、隐窝损伤及杯状细胞减少，组织病理评分升高。肠道紧密连接蛋白 Occludin、Claudin-5 表达显著下调，提示肠道屏障完整性受损。同时，结肠组织及血清炎症因子、脂多糖（LPS）水平升高，外周炎症反应激活。CX253 干预可显著改善结肠组织病理损伤，恢复杯状细胞数量，上调紧密连接蛋白表达，修复肠道屏障功能，同时降低外周炎症因子及 LPS 水平，抑制全身炎症反应。此外，DM 在结肠、脑组织及血清中均有分布，CX+DM 组粪便中 DM 含量降低，提示 CX253 可能影响 DM 体内代谢。

图 3：CX253 修复 DM 诱导的肠道损伤与肠道屏障破坏

• CX253 调控 DM 诱导的肠道菌群失衡

肠道菌群 16S rRNA 测序结果显示，DM 暴露显著降低小鼠肠道菌群丰富度与多样性，菌群结构发生明显偏移。菌群组成分析显示，DM 组阿克曼菌科、脱硫弧菌科等有害菌富集，穆里杆菌科等有益菌减少；属水平上阿克曼菌、脱硫弧菌相对丰度升高，拟杆菌、毛螺菌科等产短链脂肪酸菌丰度降低。CX253 预防性干预可恢复菌群多样性，逆转 DM 诱导的菌群失衡，富集双歧杆菌、拟杆菌等有益菌，抑制有害菌过度增殖，重塑肠道菌群稳态。

图4：CX253 逆转 DM 诱导的肠道菌群紊乱

• CX253 恢复 DM 抑制的短链脂肪酸代谢

短链脂肪酸检测结果显示，DM 暴露导致小鼠粪便丁酸含量显著降低，乙酸、丙酸含量无明显变化。相关性分析表明，丁酸水平与小鼠体重、结肠长度、认知指标呈正相关，与炎症因子、LPS 水平呈负相关，且中介分析证实丁酸在 CX253 的保护作用中起关键介导作用。CX253 干预可显著提升粪便丁酸含量，恢复短链脂肪酸代谢平衡，为肠道稳态维持及神经保护提供代谢支撑。

图 5：CX253 恢复 DM 抑制的短链脂肪酸（丁酸）水平

• CX253 激活 DM 抑制的海马体 Apelin 信号通路

海马体转录组测序结果显示，DM 暴露导致大量神经炎症、突触功能相关基因异常表达，而 CX253 干预可逆转大部分差异基因表达，其中 Apelin 信号通路及下游 PI3K/Akt 通路富集显著。蛋白检测结果证实，DM 暴露显著下调海马体 Apelin 受体（APLNR）表达，抑制 PI3K、Akt、mTOR 磷酸化，通路活性降低；CX253 干预可显著上调 APLNR 表达，恢复 PI3K/Akt/mTOR 磷酸化水平，激活神经元存活通路，发挥神经保护作用。

图 6：CX253 恢复 DM 抑制的海马体 Apelin 信号通路

03、创新点

首次证实DM 神经毒性的肠 - 脑轴介导机制，明确丁酸为关键代谢中介；首次将新型芽孢杆菌 CX253 用于药物滥用神经毒性预防，拓展益生菌应用场景；首次揭示 Apelin 通路为 DM 毒性与 CX253 保护的核心靶点，为神经损伤修复提供新方向。

研究仍存在局限性：样本量有限、未进行无菌小鼠验证因果关系、未探究 CX253 最佳干预剂量与周期。后续可开展临床前转化研究，优化干预方案，推动益生菌制剂用于青少年药物滥用相关神经损伤的预防。

综上，本研究阐明了 DM 诱导神经毒性的系统性机制，证实新型益生菌 CX253 通过调控微生物 - 肠 - 脑轴发挥预防性神经保护作用，为青少年物质滥用相关神经精神疾病的防控提供了新策略与理论支撑。

04、启发

图 7：机制总结图

本研究证实，DM 暴露通过破坏肠道稳态、激活外周炎症、损伤海马体神经元及抑制存活通路，诱导系统性神经毒性，而新型益生菌 CX253 可通过调控微生物 - 肠 - 脑轴，实现对 DM 神经毒性的预防性保护。

DM 神经毒性机制复杂，本研究突破传统认知，证实其并非仅直接损伤中枢，而是通过肠道 - 外周 - 中枢的级联反应介导。DM 暴露直接破坏肠道菌群平衡，有害菌增殖、有益菌减少，导致丁酸等关键代谢物减少，肠道屏障完整性受损，LPS 及炎症因子进入血液引发全身炎症，进而透过血脑屏障诱发海马体炎症、神经元凋亡，最终导致焦虑、认知损伤等行为异常。

CX253 作为新型益生菌，其保护作用具有多靶点、系统性特点。首先，CX253 重塑肠道菌群稳态，富集产丁酸有益菌，恢复丁酸代谢，为肠道屏障修复提供能量，抑制肠道炎症；其次，丁酸可降低外周炎症负荷，减少炎症信号向中枢传递，减轻海马体神经炎症；最后，CX253 通过丁酸介导，激活海马体 Apelin-PI3K/Akt/mTOR 存活通路，抑制神经元凋亡，改善神经功能。

参考文献：

Tian S, Huang E, Zhang G, Song J, Zhong W, Zhang J, Liu X, Yang M, Wang H, Liu C, Li H, Chen L. A novel Bacillus aerolatus CX253 alleviates dextromethorphan-induced neurotoxicity via modulating the microbiota-gut-brain axis and hippocampal Apelin signaling pathway. Brain Behav Immun. 2026 May 9;137:106801. doi: 10.1016/j.bbi.2026.106801. Epub ahead of print. PMID: 42114687.

主要作者介绍：
陈玲，博士，主任法医师，博士生导师，博士后合作导师。自2007年以来一直在南方医科大学从事教学、科研和司法鉴定工作。
研究领域：
1.法医精神病学

（1）毒品和NPS精神损伤快速鉴识。（2）法医精神病人工智能鉴识。

2.法医物证学

（1）法医遗传学、（2）法医微生物学鉴识理论及应用、（3）法医动物学鉴识理论及应用

李华，现任南方医科大学公共卫生与热带医学学院教授、博士生导师，并担任预防医学实验教学中心主任等职务。

主要研究方向：
1、新发传染病防治研究

2、新型诊断与消毒试剂研制

刘超，中国工程院院士。入选广东省百名南粤杰出人才工程、国家百千万人才工程。兼任国家毒品实验室学术委员会副主任、中国法医物证学专业委员会副主任委员和专家组副组长。

长期从事法医物证及毒品检验、新型精神活性物质的发现、精准检识及作用靶点、成瘾机制及量化评估研究。
 

厚谱实验室（脑体互作研究—神经药效评价实验室）专注于脑体互作机制解析与神经药效精准评价的尖端实验技术高地。可以开展清醒动物小分子取样分析、神经递质代谢产物实时分析、癫痫睡眠脑电采集分析、在体电生理记录分析、脑机接口方案评价（大动物脑部手术）、神经调控、组织透明化、脊髓损伤康复验证实验电生理（SEP）、脑立体定位给药、自动无接触采血分析、葡萄糖钳夹实验、行为学迷宫实验和动物造模等各种动物实验服务！
 

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