哺乳动物能形成超高浓度尿液，这一能力依赖肾脏髓质形成陡峭渗透压梯度，而内髓区特有的升支细段（aTL）是核心关键结构，但其结构与功能关联长期未知。本研究发现aTL存在独特的顶端连接膜交错结构，紧密连接蛋白 claudin-10b是该结构形成的核心调控因子，其通过细胞间黏附及与支架蛋白ZO1的相互作用，同时调控细胞形态与尿液浓缩功能，为肾脏生理机制研究提供全新视角。

该重要发现由 Jane N. Warshaw、Sunhee Oh、Christopher P. Chaney 等人完成，相关研究成果以《An epithelial morphogenetic program for maximal urine concentration》为题，于2026年发表于《Nature Communications》期刊。

重要发现
01升支细段独特细胞结构的发现
肾脏内髓区是哺乳动物特有的结构，也是尿液最大浓缩的核心区域，而升支细段（aTL）是唯一仅分布于内髓区的肾单位节段。研究人员利用 Prox1-CreERT2 基因工具小鼠，结合荧光报告系统，特异性标记aTL细胞，首次清晰观察到aTL细胞存在独特的放射状形态，细胞间形成大量交错的指状突起，极大扩大了细胞间接触面积。

这种交错突起呈高度弯曲的初级突起，还带有分支次级突起，出生后逐步发育，从出生后第 7 天到成年，突起数量和长度持续增加。结构分析显示，突起内含有皮质肌动蛋白网络、微管和线粒体，是具有活性的细胞质延伸结构，肌动蛋白在连接区富集，平行于细胞膜分布，为结构稳定提供支撑。

claudin-10存在 claudin-10a 和 claudin-10b两种亚型，前者为阴离子孔道，后者为阳离子孔道。通过 RT-PCR 检测肾脏不同区域组织，证实内髓区aTL特异性表达 claudin-10b亚型。免疫荧光实验进一步显示，claudin-10b定位于aTL细胞连接交错处，主要分布在顶端连接区，与紧密连接支架蛋白 ZO1、ZO2 共定位，为结构调控提供分子基础。

体内实验构建aTL特异性敲除 Cldn10 基因小鼠，结果显示敲除小鼠aTL细胞交错突起完全消失，细胞膜表面积大幅减少，证明 claudin-10b是aTL突起形成的必需因子。功能检测发现，敲除小鼠基础状态下尿渗透压降低、尿量增加，24 小时禁水后，最大尿浓缩能力显著弱于正常小鼠，直接证实aTL及 claudin-10b对尿液最大浓缩至关重要。

创新与亮点
研究结合单细胞核转录组测序、高分辨率共聚焦成像与轴向扫描光片显微技术，突破肾脏内髓区深层组织成像难题，清晰解析aTL三维精细结构，实现对微小细胞突起的动态追踪与定量分析。该光片显微技术可实现组织透明化后的亚细胞分辨率成像，为深层组织复杂细胞结构研究提供高效方案，在肾脏病理检测、泌尿系统疾病机制研究中，可助力观察肾小管细微结构病变，为疾病诊断与药物研发提供成像支撑。

总结与展望
本研究明确肾脏aTL的顶端连接膜交错结构是尿液浓缩的关键结构基础，证实 claudin-10b通过细胞黏附与ZO1相互作用，同步调控细胞形态与肾脏浓缩功能，破解了内髓区尿液浓缩机制的长期谜题。后续可聚焦 claudin-10突变相关肾病，探究aTL结构缺陷在疾病中的作用，同时基于该成像技术开发肾脏微观结构检测方法，为泌尿系统疾病诊疗提供新方向。

DOI:10.1038/s41467-026-70938-7.