# 题目        
Unraveling the YAP1-TGFβ1 axis: a key driver of androgen receptor loss in prostate cancer-associated fibroblasts

# IF        
12.8

# 期刊        
Journal of Experimental & Clinical Cancer Research

# DOI          
org/10.1186/s13046-025-03578-2

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，雄激素剥夺治疗（ADT）是晚期前列腺癌的标准治疗方案。然而，大多数患者最终会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），预后极差。近年来研究发现，肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞（CAF）在前列腺癌进展和治疗抵抗中扮演着关键角色，但其具体机制尚不明确。

近日，《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表了一项重要研究，揭示了YAP1-TGFβ1信号轴是驱动CAF中雄激素受体（AR）丢失的关键因素，为前列腺癌治疗提供了新的思路。

实验目的
CAF是肿瘤微环境中的重要组成部分，具有高度异质性。既往研究表明，前列腺癌中存在AR阳性的早期活化CAF和AR阴性的肌成纤维细胞CAF（myCAF），后者与肿瘤进展和治疗抵抗密切相关。然而，由于缺乏合适的临床前模型，CAF亚群的功能研究一直进展缓慢。

本研究的主要目的是：
1. 建立原代前列腺成纤维细胞生物样本库，系统表征CAF亚群的分子和功能特征
2. 揭示驱动myCAF中AR丢失的关键信号通路
3. 探索靶向这些信号轴的治疗潜力

实验方法
2.1 样本库建立
研究团队从95名前列腺癌患者的177个活检核心中成功建立了396个原代成纤维细胞培养物，其中包括64名患者的癌区和良性区配对样本。

2.2 核心技术平台

• 转录组学分析：对38个配对样本进行全基因组表达谱分析

• 流式细胞术：使用7种基质细胞标志物对36个培养物进行多参数分析

• 活细胞成像：使用JuLI Stage活细胞成像分析系统实时监测细胞增殖和迁移

• 3D共培养：模拟肿瘤细胞在基质中的侵袭行为

PDX模型：使用BM18（雄激素敏感）和LAPC9（去势抵抗）两种异种移植模型
 

原代前列腺外植体培养物的表达谱
分析识别不同的成纤维细胞亚群

C3/myCAF状态与侵袭性前列腺癌相关

3.2 AR信号的功能差异
● C1细胞：AR高表达，对雄激素和恩杂鲁胺敏感——雄激素促进其增殖但抑制迁移
● C3细胞：AR低表达，对AR信号调节完全不敏感，表现为对恩杂鲁胺的增殖和迁移抵抗

原代CAF培养物表现出独特的功能特征

肌成纤维细胞来源CAF可促进
前列腺癌细胞在3D胶原基质中的侵袭

肌成纤维来源CAF对AR信号传导调节表现出异常敏感性

3.3 机制解析：YAP1-TGFβ1轴驱动AR丢失1
1.TGFβ1处理驱动C1细胞向myCAF表型转化，同时下调AR表达

• NFκB -YAP1- TGFβ 轴的信号传导是成纤维细胞

  表型转换过程中雄激素受体（AR）缺失的基础

  2.联合抑制TGFβ受体（SB431542）和YAP1（VT107或siRNA）可协同下调myCAF标志物

• 

  3.NF-κB抑制剂（BAY11-7082）进一步增强这一效果
  4.联合靶向导致自噬流障碍和细胞死亡增加

• 

  YAP1-TGFβ轴的扰动会导致自噬流受损

  3.4 临床和体内验证

• 临床标本：AR核阳性的CAF共表达C1/C2标志物（PAGE4/CES1），而ITGA11+/ENG+ myCAF中AR显著低表达

• PDX模型：去势抵抗的LAPC9模型中myCAF标志物高表达，且去势后进一步增强，提示ADT可能无意中促进了不利的myCAF亚群存活

• 
  肌成纤维细胞来源的CAF与体内去势抵抗现象密切相关
   

  本研究不仅建立了宝贵的前列腺成纤维细胞生物样本库，更揭示了YAP1-TGFβ1轴驱动CAF中AR丢失的分子机制，为克服去势抵抗性前列腺癌提供了新的治疗靶点。
  值得一提的是，JuLI Stage等活细胞成像技术在高通量解析细胞动态行为中发挥了不可替代的作用，展现了先进成像技术在肿瘤微环境研究中的应用前景。未来，针对肿瘤基质微环境的联合治疗策略，有望为晚期前列腺癌患者带来新的希望。