PROTAC技术助力STAT6药物研发从“不可成药”转录因子到临床热点靶点
2026-06-08 来源:本站 点击次数:44引言
STAT6曾长期被视为制药行业中“不可成药”的典型代表。作为转录因子，STAT6没有经典的酶活性口袋，其主要功能依赖于蛋白-蛋白相互作用（SH2结构域介导的受体结合与二聚化）和蛋白-DNA相互作用（DNA结合结构域与基因组基序的结合）。传统小分子抑制剂设计策略在这类靶点上面临根本性挑战。然而，过去数年间，STAT6的药物研发格局发生了深刻变化——从靶向STAT6 SH2结构域的可逆抑制剂，到利用PROTAC技术实现蛋白降解，再到反义寡核苷酸和siRNA的基因沉默策略，多个技术路线齐头并进，使STAT6迅速崛起为炎症和免疫领域最具关注度的靶点之一。
挑战：为何STAT6难以用小分子药物靶向？
STAT6的药物研发难度源于其结构特征和功能模式的特殊性。STAT6的SH2结构域与磷酸酪氨酸肽段的结合亲和力相对较弱，这归因于其相对浅层的磷酸酪氨酸结合口袋——这一结构特征使得小分子难以与内源性磷酸酪氨酸竞争。此外，STAT6发挥功能需要经历从胞质磷酸化、核转位、DNA结合到转录激活的全过程，抑制其中任何一步均需要足够高的药物暴露量和靶点占有率，而SH2结构域的低亲和力进一步放大了这一挑战。过去二十年中，尽管有多项针对STAT6 SH2结构域的药物化学研究，但所报道的抑制剂普遍缺乏高亲和力或明确的细胞作用机制。
可逆抑制剂路线：Recludix的SH2结构域策略
Recludix Pharma在STAT6可逆抑制剂领域取得了关键的临床进展。该公司的核心管线REX-8756（也称SAR448755）是一种口服、高选择性的STAT6小分子抑制剂，通过靶向STAT6的SH2结构域发挥作用——该结构域此前长期被认为是“不可药物化”的。REX-8756的研发依托于Recludix专有的SH2结构域靶向发现平台，该平台整合了DNA编码化合物库和并行构效关系筛选，在保持高度生化选择性的前提下实现了对STAT6的有效抑制。
临床前研究中，REX-8756在哮喘、急性肺部炎症和皮炎等多种炎症疾病模型中表现出了与抗IL-4/IL-13抗体相当的疗效，同时实现了完全和持续的STAT6抑制，未伴随蛋白降解。2025年12月，REX-8756获得FDA新药临床试验申请（IND）批准；2026年1月，该药物正式进入I期临床试验，Recludix因这一里程碑从赛诺菲获得了2000万美元的阶段性付款。赛诺菲在全球范围内拥有REX-8756的临床开发和商业化权益。
从生物学角度来看，REX-8756所采取的可逆抑制策略与降解策略形成了一条平行的技术路线。二者的核心差异在于：可逆抑制需要持续给药以维持靶点占有率，而降解策略通过消除靶蛋白实现“一次给药、长效沉默”。哪种策略在临床应用中的药效持久性和安全性更优，有待II期临床试验数据的验证。
蛋白降解路线：PROTAC技术的突破
靶向蛋白降解是STAT6药物研发中另一个极具活力的方向。密西根大学的研究团队以STAT6配体为起点，优化获得了高亲和力配体AK-068（Ki=6 nM，对STAT5的选择性超过85倍），进而基于cereblon配体构建了全球首个高选择性STAT6 PROTAC降解剂AK-1690。该分子在细胞中诱导STAT6蛋白降解的DC50值低至1 nM，在高达10 μM的浓度下对其他STAT家族成员的降解效应最小，展现了卓越的选择性。单次给药即可有效耗尽小鼠组织中的STAT6蛋白。
在商业层面上，Kymera Therapeutics开发的KT-621是目前全球唯一进入临床阶段的STAT6 PROTAC降解剂。KT-621在人类Th2细胞中完全阻断IL-4/13通路，体外活性数据（DC50在皮摩尔级别）优于已上市的度普利尤单抗。在特应性皮炎的I期临床研究中，KT-621在血液和皮肤中实现了深度的STAT6降解，并显著抑制了Th2型生物标志物。2026年初，Kymera宣布KT-621针对嗜酸性粒细胞性哮喘的BREADTH 2b期临床试验（预计纳入约264例患者）已完成首例受试者给药，数据预计于2027年底公布。在中重度特应性皮炎的BROADEN2 2b期试验中，数据预计于2027年中公布。F（快速通道资格）。
核酸药物路线：ASO与siRNA
在核酸药物领域，针对STAT6的反义寡核苷酸和小干扰RNA同样取得了进展。通过靶向STAT6的mRNA转录本，ASO和siRNA能够在转录后水平高效下调STAT6的表达。已有STAT6特异性ASO候选药物进入早期临床阶段，初步数据显示了良好的安全性和靶向潜力。细胞外囊泡-ASO递送技术也在专利申请中得到了详细阐述，为解决核酸药物体内递送效率的核心瓶颈提供了新的技术方案。
竞争格局：多家制药巨头入局
STAT6靶点的热度从制药行业的合作布局中可见一斑。手握度普利尤单抗的赛诺菲在STAT6领域极为活跃，分别与Nurix Therapeutics和Recludix Pharma开展合作；2024年12月，强生获得Kaken Pharmaceutical STAT6项目权利，核心候选药物为KP-723；2025年1月，吉利德与LEO Pharma达成战略合作伙伴关系，共同推进口服STAT6抑制剂在特应性皮炎、哮喘和COPD中的应用。2026年初，曲欣生物完成了8500万美元的B轮融资，加速其口服STAT6小分子抑制剂的研发，计划于2026年第四季度进入I期临床。
小结
STAT6从“不可成药”到临床热点靶点的转变，反映了药物发现领域技术范式的演进：传统的酶活性口袋不再是药物设计的唯一入口——蛋白-蛋白相互作用界面可以被精细的小分子抑制剂所靶向（SH2结构域策略），泛素-蛋白酶体降解通路可以被异双功能分子所接管（PROTAC策略），而基因转录本可以被核酸药物所沉默（ASO/siRNA策略）。三种技术路线在同一位点上并行推进，为进一步探索其治疗潜力提供了丰富的工具箱。
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