2026年3月20日，复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室、脑科学前沿科学中心柳申滨团队在Science杂志上发表论文 “A sympathetic-eosinophil axis orchestrates psychological stress to exacerbate skin inflammation。在皮肤病临床诊疗中，心理应激一直被认定为特应性皮炎反复发作、瘙痒与皮损持续加重的关键诱因，但长期以来学界仅笼统将该现象归因于下丘脑 - 垂体 - 肾上腺内分泌轴紊乱，始终未能厘清大脑应激信号传递至皮肤局部炎症的精准通路，也无法解释嗜酸性粒细胞在压力环境下异常活化的分子机制。该文章依托临床队列、基因编辑动物模型与体外分子实验层层递进，推翻了 HPA 轴主导应激性皮炎的传统认知，首次将皮肤交感神经元划分为功能相互独立的两大亚型，证实仅 Pdyn⁺交感神经元承担应激信号传导功能；该类神经通过两条互不干扰的分子通路调控嗜酸性粒细胞：依靠 CCL11-CCR3 信号招募免疫细胞向皮肤病灶浸润，再通过去甲肾上腺素与 Adrb2 受体结合诱导粒细胞脱颗粒释放促炎因子，完整构建出 “Pdyn⁺交感神经元 — 嗜酸性粒细胞” 脑 - 皮神经免疫调控轴。这项研究不仅完善了神经 - 免疫交叉调控的基础理论，还阐明了抗 IL-5 类药物疗效不足的内在原因，为压力诱发的难治性特应性皮炎提供了神经靶向的全新治疗思路。

01、研究方法
1.1 人体回顾性临床队列研究
研究纳入确诊特应性皮炎患者，通过标准化量表分别评估受试者心理压力水平、皮肤炎症严重程度；同步采集患者外周血液样本与皮损皮肤活检组织，借助免疫荧光、流式细胞技术检测各类免疫细胞浸润情况，建立心理应激、免疫细胞数量与皮损严重程度的关联分析体系。

1.2 多套特应性皮炎小鼠模型与应激造模体系
采用钙泊三醇构建经典 AD 样小鼠模型，同时搭配屋尘螨联合肠毒素的过敏性皮炎模型；设置多种心理应激范式处理小鼠，筛选出可稳定加剧皮肤病变的应激方式，从皮肤屏障、瘙痒行为、真皮增厚、免疫浸润多个维度评价皮炎严重程度。

1.3 神经通路筛选与遗传操控工具体系
通过肾上腺切除术阻断 HPA 轴通路，化学药物损毁全部外周交感神经，初步定位应激传导核心神经类型；借助单细胞核测序解析支配皮肤的交感神经细胞分群；构建多种谱系特异性基因工具小鼠，实现特定交感神经元的特异性敲除、光遗传激活与化学遗传抑制，精准区分两类交感神经元的功能差异。

1.4 嗜酸性粒细胞基因编辑与体内干预手段
构建嗜酸性粒细胞特异性清除、特异性激活的基因编辑小鼠；制备嗜酸性粒细胞表面受体条件敲除品系；使用中和抗体、小分子抑制剂在小鼠体内阻断趋化信号通路，从细胞层面验证嗜酸性粒细胞在应激皮炎中的必需作用。

1.5 体外分子互作验证实验
体外分离嗜酸性粒细胞与交感神经元开展共培养，利用 Transwell 实验观测细胞趋化迁移行为；检测神经元培养上清中的趋化因子含量；使用受体激动剂体外刺激嗜酸性粒细胞，检测促炎颗粒蛋白释放水平，结合批量转录测序明确嗜酸性粒细胞优势表达的神经受体。

1.6 组织学与免疫荧光成像检测
对小鼠、患者皮肤切片进行免疫荧光染色，标记神经纤维、嗜酸性粒细胞特异性标志物，直观观测神经与免疫细胞的空间分布关系；流式细胞术定量分析皮肤病灶内嗜酸性粒细胞、白细胞的浸润占比，组织切片统计真皮厚度等病理指标。

02、研究内容
2.1 临床队列：心理应激仅特异性升高皮肤嗜酸性粒细胞水平
分层统计不同压力等级 AD 患者的临床指标后可见，心理压力越高，皮肤炎症、瘙痒的综合评分同步上升；血液中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞以及皮肤肥大细胞数量均不随压力变化，仅外周血与真皮上层的嗜酸性粒细胞随压力升高明显增多，高压力患者皮损真皮浅层存在大量嗜酸性粒细胞聚集。

结论：嗜酸性粒细胞是介导心理应激加重特应性皮炎的特异性免疫细胞。

图1：心理应激与特应性皮炎患者皮肤嗜酸性粒细胞浸润高度相关

2.2 动物模型：嗜酸性粒细胞与外周交感神经是应激皮炎的两大核心介质
钙泊三醇诱导皮炎小鼠施加高台应激后，皮肤屏障损伤、自发抓挠行为、真皮增厚与白细胞浸润均显著加重，皮肤内嗜酸性粒细胞大量聚集在真皮浅层；特异性清除小鼠体内嗜酸性粒细胞后，即便施加同等应激，皮肤各类炎症损伤也不再加剧；单独激活嗜酸性粒细胞，可直接诱发皮肤剧烈瘙痒。肾上腺切除无法缓解应激带来的皮损加重，而损毁全部外周交感神经后，应激不再能诱导嗜酸性粒细胞浸润与炎症恶化。

结论：心理应激加重皮炎不依赖 HPA 轴激素通路，必须依靠外周交感神经与嗜酸性粒细胞共同参与。

图2：动物模型造模与通路筛选

2.3 交感神经分为功能完全分离的 Pdyn⁺、Npy⁺两大亚型，仅 Pdyn⁺神经元调控皮肤炎症
测序、示踪与细胞清除实验结果分析：单细胞核测序将支配皮肤的交感神经元分为两大独立细胞群，一类表达 Pdyn、一类表达 Npy，两类细胞几乎不存在共表达；Pdyn⁺神经元仅大量投射至有毛皮肤真皮层，神经纤维紧贴毛囊与浸润的嗜酸性粒细胞，极少分布于血管周围；Npy⁺神经纤维主要包裹皮肤血管，负责调控应激下血管收缩。 特异性清除或化学抑制小鼠 Pdyn⁺神经元，高台应激无法再诱导嗜酸性粒细胞聚集与皮损加重；清除 Npy⁺神经元仅消除皮肤血管收缩反应，完全不影响皮肤炎症与嗜酸性粒细胞浸润；光遗传直接激活皮肤局部 Pdyn⁺神经纤维，无需施加外界心理应激，就能独立诱导大量嗜酸性粒细胞募集、皮肤屏障破损与持续瘙痒。 

结论：Pdyn⁺交感神经元是连接心理应激与皮肤过敏性炎症的专属信号载体，Npy⁺神经元仅调控皮肤血管生理，不参与炎症放大。

图3：交感神经元分群与空间定位

2.4 Pdyn⁺神经元通过 CCL11-CCR3 通路招募嗜酸性粒细胞
光遗传激活、CCR3 抗体干预实验，搭配体外趋化实验结果分析： 光遗传持续激活小鼠皮肤 Pdyn⁺神经元后，皮肤病灶内嗜酸性粒细胞比例与绝对数量显著上升；提前注射 CCR3 中和抗体阻断嗜酸性粒细胞趋化受体，神经激活带来的瘙痒、皮肤增厚、白细胞浸润全部显著缓解。 体外共培养体系中，激活的 Pdyn⁺神经元上清可显著诱导嗜酸性粒细胞定向迁移，上清内高表达趋化因子 CCL11；使用 CCR3 小分子抑制剂处理细胞，神经元诱导的趋化效应完全消失；动物体内给药阻断 CCR3 通路，应激诱发的皮肤炎症明显减轻。 

结论：活化的 Pdyn⁺神经元释放 CCL11 趋化因子，通过嗜酸性粒细胞表面 CCR3 受体，介导血液中嗜酸性粒细胞向皮肤病灶定向迁移。

图4：神经元亚型功能鉴定

2.5 Pdyn⁺神经元释放去甲肾上腺素，通过 Adrb2 受体活化嗜酸性粒细胞释放炎症介质
受体测序、体外刺激与条件敲除小鼠实验结果分析： 转录测序显示，嗜酸性粒细胞在炎症状态下高表达肾上腺素受体 Adrb2，表达水平远高于其他神经相关受体；体外使用 Adrb2 特异性激动剂处理嗜酸性粒细胞，细胞会剂量依赖性释放促炎颗粒蛋白 Epx。 构建嗜酸性粒细胞特异性 Adrb2 敲除小鼠后，施加同等心理应激，小鼠皮肤屏障损伤、瘙痒、真皮增厚程度均大幅下降；即便病灶存在正常数量的嗜酸性粒细胞，也无法介导应激带来的炎症加重。

结论：Pdyn⁺神经元同步释放去甲肾上腺素，结合嗜酸性粒细胞 Adrb2 受体诱导细胞脱颗粒，释放大量致痒、促炎介质放大皮肤病变。

图5：CCL11-CCR3 趋化招募通路

2.6 神经免疫调控通路具备模型通用性，并提供分层治疗思路
整套机制在屋尘螨诱导的特应性皮炎模型中得到重复验证；研究结合全部实验结果解释临床现象：单纯清除体内嗜酸性粒细胞无法阻断上游 Pdyn⁺神经持续招募、活化粒细胞的信号，因此靶向 IL-5 类药物对压力诱发的皮炎改善效果有限。 最终提出四类临床干预方向：对患者开展心理疏导降低中枢应激信号、抑制 CCR3 通路阻断嗜酸性粒细胞皮肤募集、拮抗嗜酸性粒细胞 Adrb2 受体减少炎症介质释放、特异性阻断 Pdyn⁺交感神经元信号。

03、创新点
3.1 理论创新：建立亚型特异性交感神经 - 嗜酸性粒细胞调控轴
过往研究将交感神经视作整体笼统分析免疫调控作用，本文借助单细胞测序与谱系基因工具，首次证实交感神经元存在完全独立的功能亚型，明确 Pdyn⁺皮肤特异性交感神经元是心理应激传导至过敏性皮肤炎症的专属介质，创新性提出 “Pdyn⁺交感神经元 - 嗜酸性粒细胞” 脑皮神经免疫轴理论，完善心理 - 皮肤交互的基础理论体系。

3.2 机制创新：完整拆分神经调控嗜酸性粒细胞的两步独立级联通路
文章区分了神经元作用于嗜酸性粒细胞的两个互不干扰环节：CCL11-CCR3 通路负责细胞的定向招募，NE-Adrb2 通路负责细胞活化与炎症因子释放，完整串联 “心理应激 - 中枢信号 - 外周 Pdyn⁺神经激活 - 粒细胞募集活化 - 皮肤炎症爆发” 整条信号链，填补应激加重特应性皮炎分子机制的研究空白。

3.3 认知创新：修正 HPA 轴主导应激皮肤炎症的传统观点
过去主流观点认为应激激素是皮肤炎症加重的核心驱动，本研究通过肾上腺切除、交感神经损毁对照实验明确，HPA 轴皮质激素不参与应激皮炎恶化，外周特异性交感神经元才是应激信号传递的核心载体，修正了领域内长期片面的通路认知。

3.4 临床转化创新：跳出单纯免疫靶向，开辟神经免疫互作治疗新方向
针对现有嗜酸性粒细胞靶向药物疗效短板给出底层机制解释，打破皮肤病仅靶向免疫细胞的研发思维局限，将神经与免疫细胞的交互界面作为全新治疗靶点，为压力相关难治性特应性皮炎提供区别于传统抗炎、抑免疫的药物研发思路。

04、启发
4.1 基础科研：细胞大类下需细分亚型开展精准功能研究
同一大类细胞内部存在功能完全割裂的亚群，若仅针对交感神经整体开展实验，无法区分调控血管、调控皮肤炎症的两类神经元；单细胞测序联合谱系特异性基因工具鼠，是解析外周神经差异化调控免疫、器官功能的必要手段，泛化细胞群体研究会掩盖真实调控机制。

4.2 疾病研究范式：临床现象先行，临床 - 动物 - 分子形成完整闭环
本文研究逻辑具备极强参考价值：首先依托人体临床队列锁定核心效应细胞，再回到多种动物模型验证细胞的必需作用，逐层向上追溯上游神经信号通路，最后通过体外分子实验拆解具体互作机制，形成从真实临床问题落地、再回归分子解释的完整研究链条，适合皮肤神经免疫、过敏性疾病领域借鉴。

4.3 临床诊疗：特应性皮炎需纳入心理综合管理方案
心理应激并非特应性皮炎无关诱因，而是可通过明确神经通路持续放大皮损、瘙痒的核心加重因素；临床诊疗不能仅依靠外用激素、免疫抑制剂，需同步对患者开展压力、焦虑评估与心理疏导，将情绪调节纳入特应性皮炎规范化长期管理。

4.4 药物研发：开发细胞亚型特异性靶向药物降低全身副作用
广谱交感神经抑制剂会无差别抑制全身所有交感纤维，易引发心率、血压紊乱等全身性不良反应；该研究提示可针对 Pdyn⁺神经元开发特异性靶向制剂，仅阻断应激诱发皮肤炎症的神经信号，保留调控血管、内脏的正常交感功能，大幅降低药物副作用。

4.5 免疫疾病研究：过敏性炎症需兼顾神经 - 免疫交叉调控
特应性皮炎属于典型脑 - 皮交互疾病，免疫细胞的募集、活化全程受外周神经调控；针对各类过敏性皮肤病、气道炎症，仅靶向免疫细胞存在治疗天花板，未来研究应更多关注神经与免疫细胞的交叉互作，从二者交互界面挖掘新型治疗靶点。

参考文献：Jiahe Tian et al.,A sympathetic-eosinophil axis orchestrates psychological stress to exacerbate skin inflammation. Science391,1269-1277(2026).DOI:10.1126/science.adv5974

作者介绍：
柳申滨 研究员：复旦大学脑科学研究院青年研究员、博士生导师
研究方向
针刺免疫调节的神经生物学机制
（1）针刺调节免疫稳态平衡的神经生物学机制
（2）自主神经系统与免疫系统之间的相互作用

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