IL-4通过血小板GPVI调控血栓炎症的重要机制研究
2026-07-01 来源:本站 点击次数:15
凝血与炎症之间存在密切关联，但抗炎细胞因子在凝血，止血和血栓形成调控中的关键作用仍不完全明了。近日，青岛大学基础医学院唐小芃教授团队在Blood杂志发表题目为“Inhibiting thromboinflammation via interleukin-4 binding to platelet glycoprotein VI and suppression of thrombosis”的研究成果，系统揭示了抗炎细胞因子IL-4通过直接结合血小板胶原受体糖蛋白VI（GPVI）负向调控血小板功能、抑制血栓形成的新机制。值得一提的是，白细胞介素-4（IL-4）与血小板之间存在着巧妙的双向联系。活化的血小板会释放血小板因子4（PF4），而PF4可趋化T细胞聚集至止血或血栓形成部位，并诱导T细胞产生IL-4。PF4-IL-4轴构成了一个潜在的负反馈调节环路：血小板活化促进IL-4产生，而IL-4反过来抑制血小板功能，从而防止血栓过度形成。正是基于这一背景，研究团队深入探索了IL-4对血小板的直接调控作用。
研究团队发现，IL-4可抑制胶原诱导的血小板聚集、ATP释放、P-选择素表达、整合素αIIbβ3激活及血小板铺展等过程。值得注意的是，IL-4对凝血酶或花生四烯酸诱导的血小板聚集无影响，也不直接影响血浆复钙时间及FIXa、FXa、FXIa、FXIIa、凝血酶等凝血因子以及α2-抗纤溶酶、抗凝血酶、蛋白C、纤溶酶等调节蛋白的活性。这些结果表明，IL-4是GPVI介导的血小板功能的负向调节因子，且不直接影响凝血因子。
进一步研究发现，IL-4可直接结合于GPVI胞外结构域的38-46位氨基酸残基（RR9基序），抑制下游磷脂酶Cγ2（PLCγ2）和蛋白激酶C（PKC）的磷酸化信号通路。通过免疫共沉淀、pull-down、表面等离子体共振（SPR）及结构生物学等技术，研究团队证实了IL-4与GPVI的直接相互作用。来源于GPVI的干扰肽RR9可与IL-4结合，破坏IL-4-GPVI复合物，从而逆转IL-4对血小板的抑制作用。
在小鼠模型中，IL-4过表达或静脉注射IL-4显著抑制了胶原诱导的血小板聚集、ATP释放、P-选择素表达及钙离子动员，延长了尾出血时间和大隐静脉出血时间，并减轻了FeCl₃诱导的颈动脉血栓形成及下腔静脉狭窄诱导的深静脉血栓形成。相反，IL-4敲除小鼠表现出明显的高反应性血小板表型：胶原诱导的血小板聚集、ATP释放、P-选择素表达、整合素αIIbβ3激活、钙离子动员、血小板铺展等均显著增强。IL-4敲除小鼠还表现出尾出血时间缩短、大隐静脉出血时间缩短、FeCl₃诱导的动脉闭塞加速及静脉血栓形成加重。此外，抗IL-4单克隆抗体或干扰多肽RR9处理可增强血小板反应性，加速止血并加重血栓形成。
研究团队进一步采用角叉菜胶或脂多糖（LPS）诱导的小鼠炎症相关血栓模型。结果显示，IL-4可显著减轻角叉菜胶诱导的尾部血栓，以及LPS预处理后FeCl₃诱导的颈动脉血栓以及下腔静脉血栓，且上述过程依赖于IL4-GPVI互作。而抗IL-4抗体或干扰多肽RR9处理则显著加重血栓形成。在IL-4敲除小鼠中，炎症相关血栓形成同样显著增强，肺部微血管纤维蛋白沉积增多，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成增加。这些结果表明，IL-4在炎症与血栓形成的交互对话中发挥关键的负向调节作用。
本研究首次揭示了抗炎细胞因子IL-4通过直接结合血小板GPVI受体负向调控血小板功能、抑制血栓形成的全新机制，阐明了IL-4在炎症、止血与血栓形成之间的重要对话功能。GPVI作为动脉血栓形成关键驱动因子，已成为抗血栓治疗的重要靶点。IL-4-GPVI相互作用的阐明，以及RR9干扰肽对IL-4抑制作用的逆转，为基于IL-4和GPVI结合模型设计新型抗血栓药物提供了可行的框架。调节IL-4水平可能为血栓性疾病提供新的治疗策略，同时有望在抑制病理性血栓和炎症的同时，减少对正常止血和免疫防御的影响。
青岛大学基础医学院唐小芃教授和薛敏助理教授为该论文的共同通讯作者。青岛大学基础医学院林士萍硕士研究生、尹沅洁硕士研究生和王绍莹特聘副研究员为该论文的共同第一作者。
团队介绍
唐小芃教授团队长期深耕凝止血研究，聚焦于血栓性心脑血管疾病发病机制与干预策略，形成“凝血稳态微环境感知-心脑血管病理重塑和靶向干预”的特色研究方向。近年来在Blood（4篇：2022、2025a、2025b、2026）、Circulation Research（2020）、Cell Research（2020）、Cell Reports Medicine（2025）、PNAS（2022、2024）、Research（2024、2025）、Journal of Thrombosis and Haemostasis（2025）等发表多篇原创性研究。入选封面2篇、获专题点评3篇、获通讯点评2篇。
用户反馈｜Client Feedback
瑞沃德的激光散斑血流成像系统是唐老师实验室研究和评估血栓的“金标准”，这一仪器在观察动静脉血栓的过程中发挥了不可或缺的作用。它不仅提供了高分辨率的成像能力，还能实时监测血流动态，为研究血栓的形成与溶解提供了宝贵的数据支持。通过这一系统，使用者能够深入分析血栓相关的生理和病理变化，从而揭示出更复杂的血液流动机制与血栓调控机制。
文章链接｜Article Link
https://doi.org/10.1182/blood.2025031889
研究团队发现，IL-4可抑制胶原诱导的血小板聚集、ATP释放、P-选择素表达、整合素αIIbβ3激活及血小板铺展等过程。值得注意的是，IL-4对凝血酶或花生四烯酸诱导的血小板聚集无影响，也不直接影响血浆复钙时间及FIXa、FXa、FXIa、FXIIa、凝血酶等凝血因子以及α2-抗纤溶酶、抗凝血酶、蛋白C、纤溶酶等调节蛋白的活性。这些结果表明，IL-4是GPVI介导的血小板功能的负向调节因子，且不直接影响凝血因子。
进一步研究发现，IL-4可直接结合于GPVI胞外结构域的38-46位氨基酸残基（RR9基序），抑制下游磷脂酶Cγ2（PLCγ2）和蛋白激酶C（PKC）的磷酸化信号通路。通过免疫共沉淀、pull-down、表面等离子体共振（SPR）及结构生物学等技术，研究团队证实了IL-4与GPVI的直接相互作用。来源于GPVI的干扰肽RR9可与IL-4结合，破坏IL-4-GPVI复合物，从而逆转IL-4对血小板的抑制作用。
在小鼠模型中，IL-4过表达或静脉注射IL-4显著抑制了胶原诱导的血小板聚集、ATP释放、P-选择素表达及钙离子动员，延长了尾出血时间和大隐静脉出血时间，并减轻了FeCl₃诱导的颈动脉血栓形成及下腔静脉狭窄诱导的深静脉血栓形成。相反，IL-4敲除小鼠表现出明显的高反应性血小板表型：胶原诱导的血小板聚集、ATP释放、P-选择素表达、整合素αIIbβ3激活、钙离子动员、血小板铺展等均显著增强。IL-4敲除小鼠还表现出尾出血时间缩短、大隐静脉出血时间缩短、FeCl₃诱导的动脉闭塞加速及静脉血栓形成加重。此外，抗IL-4单克隆抗体或干扰多肽RR9处理可增强血小板反应性，加速止血并加重血栓形成。
研究团队进一步采用角叉菜胶或脂多糖（LPS）诱导的小鼠炎症相关血栓模型。结果显示，IL-4可显著减轻角叉菜胶诱导的尾部血栓，以及LPS预处理后FeCl₃诱导的颈动脉血栓以及下腔静脉血栓，且上述过程依赖于IL4-GPVI互作。而抗IL-4抗体或干扰多肽RR9处理则显著加重血栓形成。在IL-4敲除小鼠中，炎症相关血栓形成同样显著增强，肺部微血管纤维蛋白沉积增多，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成增加。这些结果表明，IL-4在炎症与血栓形成的交互对话中发挥关键的负向调节作用。
本研究首次揭示了抗炎细胞因子IL-4通过直接结合血小板GPVI受体负向调控血小板功能、抑制血栓形成的全新机制，阐明了IL-4在炎症、止血与血栓形成之间的重要对话功能。GPVI作为动脉血栓形成关键驱动因子，已成为抗血栓治疗的重要靶点。IL-4-GPVI相互作用的阐明，以及RR9干扰肽对IL-4抑制作用的逆转，为基于IL-4和GPVI结合模型设计新型抗血栓药物提供了可行的框架。调节IL-4水平可能为血栓性疾病提供新的治疗策略，同时有望在抑制病理性血栓和炎症的同时，减少对正常止血和免疫防御的影响。
青岛大学基础医学院唐小芃教授和薛敏助理教授为该论文的共同通讯作者。青岛大学基础医学院林士萍硕士研究生、尹沅洁硕士研究生和王绍莹特聘副研究员为该论文的共同第一作者。
团队介绍
唐小芃教授
青岛大学基础医学院
青岛大学基础医学院
唐小芃教授团队长期深耕凝止血研究，聚焦于血栓性心脑血管疾病发病机制与干预策略，形成“凝血稳态微环境感知-心脑血管病理重塑和靶向干预”的特色研究方向。近年来在Blood（4篇：2022、2025a、2025b、2026）、Circulation Research（2020）、Cell Research（2020）、Cell Reports Medicine（2025）、PNAS（2022、2024）、Research（2024、2025）、Journal of Thrombosis and Haemostasis（2025）等发表多篇原创性研究。入选封面2篇、获专题点评3篇、获通讯点评2篇。
用户反馈｜Client Feedback
瑞沃德的激光散斑血流成像系统是唐老师实验室研究和评估血栓的“金标准”，这一仪器在观察动静脉血栓的过程中发挥了不可或缺的作用。它不仅提供了高分辨率的成像能力，还能实时监测血流动态，为研究血栓的形成与溶解提供了宝贵的数据支持。通过这一系统，使用者能够深入分析血栓相关的生理和病理变化，从而揭示出更复杂的血液流动机制与血栓调控机制。
文章链接｜Article Link
https://doi.org/10.1182/blood.2025031889
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