文章标题：Arginine dependency in omental metastasis of epithelial ovarian cancer reveals a therapeutic vulnerability

发表期刊：Cell Death & Disease (IF 12.2)

合作客户：兰州大学第一医院杨永秀、梁晓磊团队

维真生物助力：慢病毒

研究背景

上皮性卵巢癌（EOC）是妇科恶性肿瘤中最主要的死亡原因，且晚期肿瘤往往具有广泛转移的特点。尽管氨基酸的代谢重编程是癌症的一个标志，但其在EOC转移进展中的具体作用仍知之甚少。在这项研究中，作者阐明了发现了EOC网膜转移的一个关键靶点，精氨酸限制和靶向DDX3X可能是预防和治疗EOC转移的可行策略。

部分结果展示

1. 精氨酸通过DDX3X介导的DDR通路转录增强促进EOC转移

作者发现EOC转移中精氨酸代谢发生异常，精氨酸在网膜转移灶中显著积累。因此作者进一步研究了精氨酸在EOC进展中的作用，体内实验发现饮食中精氨酸的缺乏抑制EOC的进展和腹膜内转移，体外实验证明补充或增强精氨酸的摄取则促进了体外肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。机制研究发现精氨酸与RNA解旋酶DDX3X结合，诱导DDX3X核滞留，并进一步促进DNA损伤反应（DDR）相关基因的转录，从而通过激活ATM/CHK2/P53轴增强DDR，使癌细胞能够在转移应激下生存，促进EOC的转移。

图1 精氨酸通过激活ATM/CHK2/p53轴促进DNA损伤反应

2. 靶向DDX3X抑制EOC恶性进展

尽管精氨酸剥夺在抑制肿瘤生长方面的作用已被证实，但有效限制患者体内的精氨酸仍面临重大的临床挑战。因此作者提出DDX3X是抑制肿瘤进展的有希望的靶点，通过限制精氨酸浓度或使用其特异性小分子抑制剂RK-33抑制DDX3X。体外实验表明，精氨酸酶或RK-33可有效抑制精氨酸诱导的EOC细胞促肿瘤表型，体内实验发现连续精氨酸酶或RK-33治疗抑制了原位肿瘤的生长，减轻了肿瘤负荷，并减少了EOC细胞的增殖。此外精氨酸酶或RK-33治疗显著延长了腹膜内转移性EOC小鼠的总生存期，精氨酸酶或RK-33处理组小鼠的转移灶明显小于对照组，且腹水量大幅减少。值得注意的是，精氨酸酶和RK-33的组合导致抗癌功效进一步提高。这些结果表明DDX3X抑制表现出与精氨酸限制相似的肿瘤抑制作用，精氨酸酶和RK-33的组合可能代表了一种有前途的EOC治疗方法。

图2 靶向DDX3X可抑制EOC的恶性进展

实验结论

本研究揭示EOC的网膜转移依赖于外源性精氨酸的摄取，这是转移过程中的关键代谢环节。在机制上，精氨酸被EOC细胞主动摄取并与DDX3X结合，促进DDX3X的核保留。核DDX3X通过激活ATM/CHK2/P53轴增强DDR。这些发现表明精氨酸限制和靶向DDX3X可能是预防和治疗EOC转移的可行策略。