肥大细胞靶点药物临床前评价的工具：MRGPRX2人源化小鼠模型介绍
2026-07-23 来源:南模生物 点击次数:124MRGPRX2是肥大细胞上介导非IgE依赖性脱颗粒反应的关键受体，与慢性荨麻疹、特应性皮炎、药物假性过敏等多种疾病密切相关。2024–2025年间，Incyte 7.5亿美元收购Escient、诺华与Kyorin达成全球许可等交易密集落地，多款小分子拮抗剂已进入II期临床。然而，小鼠同源受体MrgprB2与人MRGPRX2序列同源性仅约53%，传统基因敲除小鼠模型无法准确模拟人源受体功能。构建表达功能性人源MRGPRX2的人源化小鼠模型，已成为该靶点临床前CRO药效评价的核心需求。本文系统解析MRGPRX2的结构、致病机制与在研药物进展，并介绍南模生物hMRGPRX2人源化小鼠的验证数据。
MRGPRX2概述
MRGPRX2是Mas相关基因（Mas-related G protein-coupled receptor）家族的成员，属于GPCR家族，被发现在感觉神经元、肥大细胞以及角质形成细胞中表达。人MRGPR家族包含8个成员（MRGPRX1–MRGPRX4及MRGPRD–MRGPRG），这些受体主要负责感知环境中的伤害性刺激，是连接外周感觉与免疫反应的重要桥梁。
MRGPRX2致病机制
MRGPRX2的核心机制在于介导一种非IgE依赖的、即时的肥大细胞活化途径。该受体能被多种结构多样的阳离子配体（如神经肽、抗菌肽及某些药物）激活，通过Gαq信号通路触发细胞内钙离子快速升高，导致肥大细胞脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶等预合成介质，并促进新趋化因子和细胞因子的合成。这一快速反应通路是先天性免疫防御的一部分，直接参与了慢性荨麻疹、特应性皮炎等疾病的瘙痒、风团形成，以及多种药物假性过敏反应的病理过程。因此，MRGPRX2已成为治疗肥大细胞介导性疾病的一个关键新兴靶点。
南模生物相关小鼠模型
物种差异是MRGPRX2研究转化的主要障碍之一。小鼠同源受体MrgprB2与人源MRGPRX2序列同源性仅约53%，且两者对激动剂的敏感性及对抑制剂的反应存在显著区别。
现有MrgprB2基因敲除小鼠模型无法准确模拟人类MRGPRX2的生物学功能。因此，建立能够表达功能性人源MRGPRX2的人源化小鼠模型，对于在生理背景下研究该受体在过敏性疾病中的作用及靶向药物的开发至关重要。
南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，自主研发了MRGPRX2靶点人源化**（hMRGPRX2，目录号：NM-HU-234361）小鼠模型，为相关药物的临床前CRO**药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。
采用Cortistatin-14和Substance P分别刺激WT C57BL/6小鼠及hMRGPRX2小鼠的背部皮肤与右耳，左耳用等量生理盐水作为对照。伊文思蓝渗漏结果显示，与文献报道的相关刺激剂对X2激动效果强于鼠源B2相同，HO hMRGPRX2小鼠伊文思蓝渗出量显著高于野生型小鼠，且渗出程度随Cortistatin-14浓度升高呈剂量依赖性增强。提示与野生型小鼠相比，hMRGPRX2小鼠更适合用于相关药物的临床前评价。
Compound 1与Compound 2（由合作客户提供）在HO hMRGPRX2人源化小鼠模型中，对Cortistatin-14引发血管渗漏的药效评估。伊文思蓝定量结果显示，在hMRGPRX2小鼠中，Compound 1及Compound 2均能显著改善MRGPRX2激动剂cortistatin-14诱导的背部皮肤和右耳组织血管渗漏，表明hMRGPRX2小鼠对相关药物有良好的响应。
Reference
Kumar M, Duraisamy K, Chow BK. Unlocking the Non-IgE-Mediated Pseudo-Allergic Reaction Puzzle with Mas-Related G-Protein Coupled Receptor Member X2 (MRGPRX2). Cells. 2021;10(5):1033. doi:10.3390/cells10051033
Dong X et al. A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis. Cell. 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.06.040
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