从病毒性肝炎到脂肪性肝病，从肝纤维化到肝硬化、肝癌——这条"肝病三部曲"的演变之路，让无数家庭承受着沉重的健康负担。而在这场保卫肝脏的战役中，基础研究与药物研发的每一步突破，都离不开一个关键支撑：疾病动物模型。今天是世界肝炎日，小编就为大家介绍几种常见的肝脏疾病和常用的动物模型，助大家在研究中快人一步。
 

MASH疾病模型：迎战全球超1亿患者的代谢性肝病

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH，原称为NASH）是一种与代谢紊乱密切相关的慢性肝脏疾病。其主要病理特征包括：脂质过度积累（脂肪变性）、免疫细胞浸润（炎症）和肝星状细胞活化介导的纤维化。该疾病不仅局限于肝脏，还可能引发代谢、心血管、消化、内分泌、免疫及肾脏等全身器官，与肥胖、II型糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病都密切相关^[1-3]。

目前，在全球范围，已经有超1亿例MASH患者。我们迫切需要阐明潜在的治疗靶点并开发有效的药物治疗方法。据估计，到2035年，MASH药物的市场规模将达到483亿美元^[4]。

在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）药物研发与机制研究中，稳定、可靠的动物模型是推进实验成功的关键。目前广泛应用的GAN（Gubra-Amylin NASH）饮食诱导模型，因其高度模拟人类MASH疾病进程而成为前沿选择。南模生物自主研发了多种MASH小鼠模型，以满足该部分临床前研究需求，助力相关新药研发。

• GAN饮食诱导的MASH模型：GAN饮食是一种经过改良、无反式脂肪的高脂高胆固醇高果糖饲料，其诱导的MASH动物模型更好地模拟了人类疾病的发生，在生理、代谢和组织病理学方面有良好的转化性。南模生物通过GAN饮食诱导的MASH模型，模型均一稳定，体重和肝比重明显升高，并伴有血生化指标异常。用司美格鲁肽（Semeglutide）对GAN饮食诱导的MASH模型进行治疗，结果表明，司美格鲁肽可有效改善MASH小鼠肝炎症状。

图1. GAN饮食诱导（40% fat+20% fructose in calorie+2% cholesterol for 20~28 weeks）C57BL/6小鼠MASH模型构建。A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠肝体积比变化情况；C. GAN造模后小鼠各项血生化指标检测。（***P<0.001，*P<0.05）
 

图2. 司美格鲁肽（Semeglutide, s.c., QD, 30 days）使GAN诱导的MASH小鼠症状显著改善。A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠肝体比变化情况；C. 小鼠各项血生化指标；D. 小鼠肝脏切片染色（左：Masson染色；右：H&E染色）；E. 小鼠肝脏胶原沉积分数；F. 小鼠肝脏NAS分数。（***P<0.001, **P<0.01,  *P<0.05）

• HFD+CCl₄诱导的MASH模型：HFD+CCl₄模型的构建由两部分组成：首先是高脂饮食（High-Fat Diet，HFD）单独诱导肝脂肪变性以及炎症反应，然后在HFD的基础上用CCl₄诱导肝纤维化。

图3. HFD+CCl₄诱导 (60% high fat diet for 8~10weeks+10% CCl₄) C57BL/6小鼠MASH模型构建。A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠体重变化情况。

图4. OCA (30mpk, P.O., QD) 给药30天后，HFD+CCl₄诱导的MASH小鼠肝炎症状有显著的改善。A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠体重变化率；C. 小鼠各项血生化指标；D. 肝脏切片染色 (左：Massion染色；右：H&E染色)；E. 胶原沉积分数; F. 肝脏NAS分数。（***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05）

• 高糖饮食诱导肝脏特异性过表达人源PNPLA3^I148M模型：Smagris等^[8]人的研究中指出，仅在高糖饮食（high-sucrose diet，HSD）诱导下，PNPLA3I148M/I148M小鼠出现明显的肝脂肪变性表型。基于此，南模生物构建了HSD诱导的肝脏特异性过表达人源PNPLA3 I148M模型（目录号：NM-XA-242889），该模型表现出类人的肝脏脂肪变性特征，在高糖诱导下TG、T-CHO含量显著增加，并伴随脂肪变性及纤维化。

图5. 高糖饮食（high-sucrose diet，HSD）诱导的肝脏特异性过表达人源PNPLA3-I148M模型（目录号：NM-XA-242889）。在高糖诱导6周后，该小鼠出展现出TG、T-CHO含量显著增加，并伴随脂肪变性及纤维化表型。A. 各组小鼠肝脏中甘油三酯（TG）和总胆固醇（T-CHO）含量；B. 各组小鼠H&E染色代表图；C. 各组小鼠Masson染色代表图；D. 各组小鼠油红O染色代表图。（***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05）
 

肝纤维化模型：阻断"肝病三部曲"的关键一环

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化、肝癌进展的必经之路。肝细胞被反复破坏后，胶原、蛋白聚糖等细胞外基质过度沉积，最终导致肝脏结构紊乱、假小叶形成。阻断甚至逆转纤维化进程，是肝病治疗的核心策略之一。

• 胆管结扎（BDL）肝纤维化模型：胆管结扎引起肝外胆道梗阻，导致胆管扩张和胆汁淤积。当胆管内压力进一步升高时，肝内胆管扩张破裂，扩张的胆管和外渗的胆汁共同压迫肝内血管，肝细胞发生缺血坏死，纤维组织增生，包围肝小叶，向肝细胞周围扩散，最终可导致肝硬化。

图6. BDL诱导的肝纤维化模型的表型分析。A. 各组小鼠肝脏大体图；B. 胆管结扎14天后各组小鼠肝脏组织Masson染色代表图；C. 纤维化区域；D. 肝组织HYP含量；E-G. 肝组织中COL1A1，CYGB，LOX的表达； H-J. 血清AST，ALT，ALP水平。（***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05）
 

肝脏Cre工具鼠：精准操控基因表达的"手术刀"

要在肝脏特定细胞类型中研究基因功能，离不开Cre-loxP重组酶系统。南模生物构建了Find Cre®数据库，可按组织器官快速检索。其中，部分肝脏特异性表达的Cre/Dre重组酶工具鼠如下：

除肝脏特异性重组酶工具鼠外，该数据库包含600多种自主产权Cre/Dre重组酶工具鼠，以小鼠组织、器官和系统为主线，可分为肺、肝、胃肠道、乳腺、胰腺、感觉器官、心血管系统、免疫系统、神经系统、泌尿生殖系统、骨骼肌系统以及其他组织器官，大家若有相关需求，可以进入南模生物官网Find Cre^®数据库，查询可用的工具鼠。

 

一站式服务，助力肝脏研究全流程

除了丰富的成品模型，南模生物还提供从模型定制、饲养繁育、表型分析到药理药效评价的一站式技术服务。我们的代谢/心血管疾病评价平台拥有经验丰富的专业团队，可提供标准化的造模流程、完善的检测指标和可靠的药效数据，助力客户加速肝脏疾病的基础研究与药物开发进程。如有需要，欢迎大家咨询。
 

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参考文献：
[1] GOLDBERG D,DITAH IC,SAEIAN K,et al. Changes in the prevalence of hepatitis C virus infection,nonalcoholic steatohepatitis,and alcoholic liver disease among patients with cirrhosis or liver failure on the waitlist for liver transplantation[J]. Gastroenterology,2017,152（5）：1090-1099.e1.

[2] Petta S, Targher G, Romeo S, Pajvani UB, Zheng MH, Aghemo A, Valenti LVC. The first MASH drug therapy on the horizon: Current perspectives of resmetirom. Liver Int. 2024 Jul;44(7):1526-1536. doi: 10.1111/liv.15930. Epub 2024 Apr 5. PMID: 38578141.

[3] Estes, C. et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan,Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016–2030. J. Hepatol. 69,896–904 (2018).

[4] Gaspar-Silva F, Trigo D, Magalhaes J. Ageing in the brain: mechanisms and rejuvenating strategies. Cell Mol Life Sci. 2023 Jun 24;80(7):190. doi: 10.1007/s00018-023-04832-6. PMID: 37354261; PMCID: PMC10290611.

关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。