脑淀粉样血管病是一类以β- 淀粉样蛋白沉积于脑小血管壁为核心特征的神经退行性疾病，常与阿尔茨海默病伴随发生，但其 Aβ 在人脑内的空间分布规律，受脑血管网络的复杂结构与传统薄切片分析技术的限制，始终缺乏完整的三维定量证据。该研究通过先进的组织透明化技术联合光片荧光显微镜成像，对 CAA 患者尸检脑组织的脑血管网络与 Aβ 沉积进行三维容积重建，系统解析了 Aβ 沿连续血管单元的分布特征，证实了其由脑表面向深层实质进展的空间模式，并揭示了血管 Aβ 沉积与周围实质老年斑的定量关联，为理解 CAA 病理机制提供了全新的三维研究视角。

该研究由Hideki Hayashi、Rie Saito、Akinori Miyashita、Takeshi Ikeuchi 等学者完成，论文题为《Expansive spatial pattern of Aβ deposition in patients with cerebral amyloid angiopathy: A three-dimensional surface-to-depth analysis》，于2026年2月发表于《Science Advances》。

重要发现
01三维脑血管网络与Aβ 沉积的成像体系构建
研究纳入6 例经病理确诊的 CAA 患者尸检脑组织，分别获取额叶与枕叶组织样本开展实验。为实现大体积脑组织的三维成像，研究团队建立了包含脱脂、漂白、免疫染色、脱水与透明化四个核心步骤的先进组织处理流程：先通过 1,2 - 己二醇对样本进行 3 天脱脂处理，去除脑组织中影响透光性的脂质成分，再用过氧化氢完成 2 天漂白以消除组织内自发荧光干扰；随后使用针对平滑肌肌动蛋白与 Aβ17-24 的荧光抗体进行 7 天免疫双标记，分别示踪血管平滑肌结构与 Aβ 沉积；经梯度甲醇逐步脱水后，用苯甲醇与苯甲酸苄酯的混合试剂完成最终的组织透明化，使整块组织达到光学均匀的透光状态。

脑淀粉样血管病（CAA）中组织透明化方案及脑血管网络的三维可视化

处理后的样本通过光片荧光显微镜进行三维容积成像，可完整捕捉从脑表面延伸至白质区域、直径≥8 微米的动脉与小动脉结构，同时清晰分辨血管壁的 Aβ 沉积与脑实质内的老年斑信号，实现了大体积脑组织的单细胞分辨率三维成像。为系统分析复杂的血管网络，研究将从同一软脑膜动脉分支形成的解剖连续血管树定义为单个血管单元，最终共纳入 12 份样本中的 1639 个脑血管单元，其中 1104 个被判定为 Aβ 阳性。研究进一步按照从皮质表面到白质的分支顺序，将每个血管单元划分为深度 0 到深度 6 共 7 个节段，对每个节段的 Aβ 沉积状态、平滑肌肌动蛋白丢失情况与血管外径进行逐段定量评估；同时通过斑点识别算法，划定血管周围 10 至 100 微米的分析范围，统计范围内的球状老年斑数量，以单位血管长度的斑块数作为密度指标开展组间对比。

血管成像图

平滑肌肌动蛋白丢失的空间分布与Aβ 沉积高度契合，同样呈现由表及里的连续特征。在 Aβ 阳性血管单元中，平滑肌丢失集中于软脑膜与浅层皮质节段，深层节段的血管平滑肌大多保持完整；若深层节段出现平滑肌丢失，其对应的浅表节段必然已存在平滑肌损伤，与 Aβ 沉积的进展模式完全对应。这一结果直接印证了 Aβ 沉积会逐步替代血管壁平滑肌细胞的经典病理结论，并首次在完整血管单元层面呈现了该病变的空间进展顺序。

血管单位中D0段外径的分布

在血管周围老年斑的定量分析中，研究得到了明确的负相关结果：Aβ 阳性血管单元周围的球状老年斑密度显著低于 Aβ 阴性血管单元，且这一差异主要存在于额叶样本中，枕叶样本未表现出显著区别。从 CAA 分型来看，1 型 CAA 的血管周围斑块密度显著高于 2 型；从整体病变负荷来看，低负荷与高负荷组的斑块密度均显著高于中负荷组。

需要说明的是，沿血管壁线性分布的dyshoric 改变因不具备球状形态，未被纳入斑块计数范畴。这类被视为 CAA 进展期表现的病理改变，主要出现于 D0 节段，在全部受累节段中占比超过九成，其分布同样符合浅表聚集的特征。研究认为，血管壁 Aβ 沉积与周围实质斑块的负相关关系，提示脑实质内的 Aβ 可能通过血管周围引流通路进入血管壁并发生聚集，进而导致血管周围球状斑块数量减少，这一现象也间接支持了血管周围引流障碍在 CAA 发病中的核心作用。

大规模血管周围斑块密度

创新与亮点
该研究突破了传统二维组织病理学的核心局限：常规薄切片仅能呈现血管分支的碎片化截面，无法追踪单根血管的完整走行，也难以定量分析Aβ 沿血管的连续分布模式。研究团队将优化的组织透明化技术与光片荧光显微镜三维容积成像结合，首次在大体积人脑组织中实现了包含白质在内的完整脑血管网络与 Aβ 病理的高分辨率三维重建，可对连续血管单元进行逐段的病理定量分析。

这项技术在光学生物医疗领域具备明确应用价值：在神经病理研究中，它可系统解析神经退行性疾病的三维空间病理特征，直观验证疾病进展的空间假说，为发病机制研究提供精准的形态学证据；同时该方法可推广至多种神经系统疾病的三维病理研究，为临床影像与微观病理的对应搭建桥梁，也为后续开发更精准的在体成像评估指标提供病理参照。

总结与展望
综上，该研究通过三维容积成像技术定量解析了人脑CAA 的病理空间特征，证实了 Aβ 沉积沿血管由脑表面向深层实质连续进展的核心模式，并明确了血管 Aβ 病变与周围实质斑块的负相关关系，为 CAA 的发病机制提供了关键的三维形态学证据。未来可进一步拓展至毛细血管、静脉与出血病灶的三维分析，结合更多病理标志物完善全维度的脑病理评估，推动神经退行性疾病的空间病理研究走向更精细的定量阶段。

doi: 10.1126/sciadv.aea7539