Section.01
肥胖症：你不知道的那些事儿

肥胖症——源于中枢神经系统对体重的控制功能受损^[1]。

是的，你没有听错。

大约三十年前，人类首次发现与单基因肥胖相关的基因，即编码瘦素的 LEP 基因和编码瘦素受体的 LEPR 基因。瘦素，是由白色脂肪组织 (尤其是脂肪细胞)产生的激素，其分泌在空腹状态下减少，在摄入营养后增加。它主要通过激活厌食性神经通路来调节能量平衡，尤其能够刺激下丘脑的多个核团，从而促进饱腹感和减轻体重。

其中，瘦素-黑皮质素通路 (Leptin-melanocortin pathway) 是下丘脑弓状核 (Arcuate nucleus) 和旁正中核 (Paramedian nucleus) 调节饱腹信号和能量消耗的主要参与者 (图 1) 。

图 1. 下丘脑核团中瘦素-黑皮质素通路示意图^[1]。

尖头箭头表示刺激，圆头箭头表示抑制。一方面，进食后，肠道的 L 细胞会分泌大量 GLP-1，GLP1-R 的激活会促进两种神经元群中瘦素受体 (LEPR) 的激活。SH2B1 可增强 LEPR 对食欲神经元中 AgRP (M4CR 拮抗剂) 的抑制作用。抑制 AgRP 与饱腹信号 α-MSH 竞争结合 MC4R。否则，AgRP 结合 MC4R 会阻断其下游信号，从而促进食欲、抑制能量消耗并导致体重增加。另一方面，脂肪细胞中的瘦素基因 (LEP) 合成瘦素，瘦素激活其受体 (LEPR)。SH2B1 和 SRC 在瘦素与其受体结合后被激活，增强瘦素在厌食神经元中对 PCSK1 酶活性的诱导，将 POMC 转化为 α-MSH (MC4R 激动剂)。α-MSH 是 MC4R 的天然配体，可激活 MC4R。MRAP2 作为 MC4R 的辅助伴侣蛋白，负责将该受体靶向定位到初级纤毛，这是下丘脑神经元执行能量稳态调节的关键位置。同时，BBSome 八聚体复合物介导跨膜蛋白 (包括 ADCY3) 在初级纤毛中的定位富集，是 MC4R 进行正常信号转导的结构基础。当 α-MSH 激活 MC4R 后，会诱发下游 G 蛋白级联反应，将 ATP 催化转化为 cAMP，进而调节相关基因转录以抑制食欲，诱导“吃饱了”信号并增加能量消耗。

瘦素释放不足或瘦素信号传导受损会导致营养过剩、能量消耗减少，并最终导致肥胖和其他慢性疾病的发生。当然，长期暴露于瘦素过载状态也不行，会引发中枢性”瘦素抵抗”。类似“胰岛素抵抗”，即使体内脂肪充足且瘦素水平很高，大脑也无法接收到这个信号，导致持续的饥饿感、强烈的食欲和新陈代谢减慢，同样会导致肥胖和其他慢性疾病的发生^[2]。

当前！“减重药”的研究正如火如荼地开展，更是在“见效快、躺着也能瘦、价格大跳水”等营销宣传中引发了全球热潮……

Section.02
盘一盘：那些「抗肥胖药物」！

历史上，许多抗肥胖药物在获批后便宣告失败，其中大多数与心血管不良反应有关，如Sibutramine；或增加自杀风险，如利莫那班 (Rimonabant) ；或导致药物依赖和滥用，如Methamphetamine；由于存在成瘾性或快速耐受性，如Phentermine等药物仅被推荐用于短期治疗 (表 1)^[3]。

表 1. 减肥药物的发展历程。

一、肠促胰素类似物

肠胰激素药物通过刺激胰岛素分泌、减缓胃排空和增加饱腹感来控制血糖和减轻体重。正在进行 II 期临床试验的药物中，近一半是肠促胰素类似物， 其中胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是基于肠胰激素的肥胖治疗方案的核心靶点^[4]。

『GLP-1 受体激动剂』

司美格鲁肽你一定听过！“火出圈”的 GLP-1 受体激动剂，主要功能有 2 个：降糖、减重。最初是作为抗糖尿病药物研发的，当人体内 GLP-1 水平较高时也会作用于中枢神经系统抑制食欲，增加饱腹感，从而带来显著的减重效果 (图 2)。

司美格鲁肽减重注射液 (Wegovy) 于 2021 年 6 月 4 日获 FDA 批准。2024 年 6 月 25 日，国家药品监督管理局 (NMPA) 批准司美格鲁肽注射液 (诺和盈) 在国内上市，用于长期体重管理。

此外，更多用于治疗肥胖症的 GLP-1 受体单激动剂包括：注射类有 Liraglutide (利拉鲁肽，LIRA) 与 Semaglutida (司美格鲁肽，SEMA) 。口服类有 Semaglutida (司美格鲁肽)、Orforglipron (奥福格列隆) 和 Danuglipron (达格列汀) 等。

『GIP/GLP-1』

动物模型研究表明 GIP 受体激动剂具有厌食作用，且在临床前模型中同时激活 GLP-1 和 GIP 受体比单独激活每个受体能带来更大的体重减轻效果^[5]。Tirzepatida (替尔泊肽，TZP) 就是一种单分子 GIP/GLP-1 双重受体激动剂，基于 GIP 结构，其肽链经过结构修饰，可与 GLP-1 和 GIP 受体相互作用。其对 GIP 受体结合亲和力与天然 GIP 相当，对 GLP-1 受体亲和力比天然 GLP-1 低 5 倍^[5][6]。

GIP拮抗也是一种潜在的肥胖治疗策略，临床前研究表明，它能改善代谢状况并减少食物摄入量 (图 2)。AMG133 是一种单克隆抗体，旨在拮抗 GIP 受体，并与两种修饰的 GLP-1 肽连接，可激活 GLP-1 受体，一项针对超重和肥胖人群的 AMG133 的 52 周 II 期临床试验正在进行中 (NCT05669599)。

『GLP-1/胰高血糖素』

胰高血糖素(glucagon) 由胰腺 α 细胞分泌，其激动剂能减少食物摄入并增加能量消耗 (图 2)。

胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体 (GCGR/GLP-1R) 双重激动剂主要有 Survodutide (BI 456906)、Pemvidutide (ALT-801)、Efinopegdutide (JNJ-64565111) 等。处于早期临床试验阶段的 GLP-1 和胰高血糖素共激动剂作为肥胖症的治疗方法包括 AZD9550 和 LY3305677 (NCT05623839)^[5]。

『GLP-1/GIP/胰高血糖素』

Retatrutide (瑞他鲁肽) 是目前研究最多的 GLP-1-GIP-GCG 三激动剂。它源自 GIP 分子，对人 GIP 受体的亲和力较高，而对 GLP-1 和胰高血糖素受体的亲和力较低。其肽链经过修饰，能同时激活体内的 GIP、GLP-1 和 GCGR 受体，增强其三种成分的厌食作用，延缓胃排空，增加能量消耗和减少热量摄入^[6]。另一种三重激动剂 (HM15211) 正在进行Ⅰ期临床试验，目前尚未公布数据。

『胰淀素』

胰淀素 (Amylin) 作用于脑干中的胰淀素受体，减少食物摄入，并通过延缓胃排空和抑制胰高血糖素分泌来改善葡萄糖代谢 (图 2)^[5]。

Pramlintide (普兰林肽) 是第一个获批用于糖尿病管理的合成胰淀素类似物，体重减轻率最高可达 7.9%。

Cagrilintide (卡格列肽) 是一种新型长效胰淀素类似物——在一项 II 期临床试验中，每周一次的 Cagrilintide 可使体重减轻 6% 至 10.8%，且呈剂量依赖性。

『GLP-1/胰淀素』

Cagrilintide (卡格列肽)，诺和诺德推出的一种新型长效胰淀素类似物，也是 Semaglutide 与长效胰淀素类似物 Cagrilintide 的固定复方制剂。该组合可谓强强联合，通过双重机制协同作用，更有效地减少饥饿感、增加饱腹感。

『PYY』

进食后，肠道 L 细胞会与 GLP-1 共同分泌 PYY (Peptide YY)。分泌后，PYY 会被二肽基肽酶 -4 (DPP-4) 迅速切割成活性形式 (PYY 3-36)，进而作用于神经肽 Y 受体 2 型 (Y2R)。Y2R 受体存在于大脑中，其激动作用可减少食物摄入并增加饱腹感 (图 2)。

长效皮下注射的 PYY 受体激动剂正在进行早期临床试验，作为肥胖症的治疗药物，可单独使用或与 GLP-1 受体激动剂联合使用 (NCT02568306 和 NCT03574584)^[5]。

二、胃肠道脂肪酶抑制剂

目前临床上主流且合法的胃肠道脂肪酶抑制剂是 Orlistat(奥利司他)，是全球第一个 FDA 获批的非处方减肥药。该药物是一种饱和衍生物，来源于链霉菌 (Streptomyces toxytricini) 中的内源性利普司他汀 (lipstatin)。它通过抑制胃肠道腔内的胃脂肪酶和胰脂肪酶，减少膳食脂肪的全身吸收。

图 3. 奥利司他调节脂质的作用机制^[7]。

Orlistat 通过可逆性抑制肠道内的胃脂肪酶和胰脂肪酶来治疗肥胖。这些脂肪酶在膳食脂肪的消化过程中起着至关重要的作用，它们将甘油三酯分解成可吸收的游离脂肪酸和单甘油酯。Orlistat 与这些脂肪酶活性位点的丝氨酸残基共价结合，使其失活。脂肪酶的失活阻止了甘油三酯的水解，从而阻碍了游离脂肪酸的吸收。

三、中枢神经系统受体调节剂

FDA 获批的中枢性药物，例如 Phentermine-Topiramate和 Naltrexone-Bupropion (纳曲酮-安非他酮，Contrave®)，通过调节大脑中的食欲发挥作用^[8]。

此外，Setmelanotide (Imcivree) 作为 MC4R 单靶点激动剂于 2020 年底获批上市，是 FDA 批准的罕见肥胖症突破性药物。另一款 MC4R 靶向药物 Bremelanotide (布美诺肽)，当属老药新用！于 2019 年获批上市后被发现具有减重效果，2025 年 3 月的临床数据显示，Bremelanotide 与 Tirzepatide 联合给药协同导致体重减轻增加。

表 2. 目前国内 (NMPA) 国外 (FDA) 获批的减肥药物^[3]。

Section.03
最前沿：新靶点 & 新突破

一、新靶点：SIK 抑制剂

2026 年 6 月 2 日，Nature Communications 杂志发表标题为 "Targeting hypothalamic SIK3 to promote weight loss and improve glycemic control in mice" 的研究^[9]。

研究发现，肥胖小鼠下丘脑中 SIK3 呈高表达。使用抑制剂 GLPG3970 特异性地抑制促食欲 NPY 神经元中的 SIK3 可减少食物摄入，增加能量消耗，并促进白色脂肪组织褐变，从而使小鼠对高脂饮食诱导的肥胖产生抵抗力，显著降低体重和脂肪含量。并且，当 GLPG3970 与司美格鲁肽联用时，减重效果协同。

图 4. SIK3 抑制剂 GLPG3970 单用/联合司美格鲁肽促进体重减轻^[9]。

机制上，SIK3 活化后会磷酸化 CRTC1、HDAC5 这两个蛋白，将其留在细胞质，无法入核发挥作用，导致中枢瘦素/胰岛素抵抗。敲除或药物抑制 SIK3 后，两种蛋白进入细胞核，中枢激素敏感性恢复。

二、“减脂增肌”：ActRII 抑制剂

Bimagrumab (马格鲁单抗) 是一种靶向激活素 II 型受体 (ActRII) 的单克隆抗体。它通过阻断肌肉生长抑制信号，直接促进肌肉合成，从而抵消 GLP-1 药物引起的肌肉分解，实现“百分百减脂不减肌”的效果，在减重新热潮中备受关注。

图 5. Bimagrumab 的作用机制^[10]。

通过与激活素 II 型受体 A 和 B (ActRIIA 和 ActRIIB) 结合，Bimagrumab 可阻止内源性配体肌肉生长抑制素、激活素 A 和生长分化因子 11 (GDF11) 的结合，从而抑制下游 Smad 2/3 肌肉萎缩信号通路的激活。

近期，礼来公司在 ADA 年会上公布了 Bimagrumab 的 IIb 期 BELIEVE 研究结果。数据显示，该药物不仅显著提高了体重和脂肪的减少比例，还实现了肌肉量的保留甚至增长。此外，与司美格鲁肽联合治疗可显著增加脂肪质量的减少比例，同时保留大部分瘦体重。

三、靶向小肠：ACSL5 抑制剂

ACSL5 (脂酰辅酶 A 合成酶 5) 是备受瞩目的减肥药全新百亿级潜力靶点。全球第一个 ACSL5 基因敲除小鼠模型显示，肠道特异性敲除 ACSL5 可阻断脂肪吸收，使机体即便在高脂饮食下也能抵抗肥胖。

临床前数据显示，该药与 GLP-1 类药物 (如司美格鲁肽) 联用时，减重效果显著优于单药治疗，并能有效防止停药后的体重反弹。

3 月 23 日，诺和诺德与 Lexicon 联合宣布，新型口服肥胖症候选药物 ACSL5 抑制剂 LX9851 正式启动 I 期临床试验。

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小结

总之，抗肥胖药物可谓“百花齐放”。大量基于肠胰激素的药物疗法正在研发中，旨在增强和/或补充 GLP-1 受体激动剂的疗效和作用机制。其他非肠胰激素类药物疗法，如 ActRII 抑制剂 Bimagrumab，ACSL5 抑制剂 LX9851 和生长分化因子 15 (GDF-15) 也在研究中，相信未来减重靶点将更加多元化。

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参考文献
[1] Faccioli N, et al. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2023 May 29;15(2):108-119.
[2] Rosen CJ. Antagonizing the Leptin Receptor in Obesity. N Engl J Med. 2023 Jun 15;388(24):2291-2293.
[3] Müller TD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2022 Mar;21(3):201-223.
[4] Kokkorakis M, et al. Emerging pharmacotherapies for obesity: A systematic review. Pharmacol Rev. 2025 Jan;77(1):100002.
[5] Melson E, et al. What is the pipeline for future medications for obesity? Int J Obes (Lond). 2025 Mar;49(3):433-451.
[6] Salvador J. GLP-1-based medications: Mechanisms involved in obesity treatment. Med Clin (Barc). 2025 Jul;165(1):107035. English, Spanish.
[7] Uuh Narvaez JJ, et al. Combined Potential of Orlistat with Natural Sources and Their Bioactive Compounds Against Obesity: A Review. Molecules. 2025 May 30;30(11):2392.
[8] Gudzune KA, et al. Medications for Obesity: A Review. JAMA. 2024 Aug 20;332(7):571-584.
[9] Onda DA, et al. Targeting hypothalamic SIK3 to promote weight loss and improve glycemic control in mice. Nat Commun. 2026 Jun 2.
[10] Arora G, et al. Pharmacologic Treatments for the Preservation of Lean Body Mass During Weight Loss. J Clin Med. 2026 Jan 9;15(2):541.