感知病灶TGF‑β信号构建智能干细胞实现肺纤维化靶向修复的研究
2026-08-20 来源:本站 点击次数:65特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）以肺组织持续性损伤、正常肺组织被纤维化组织替代、肺功能进行性衰退为主要特征，疾病不可逆且致死率高。目前临床干预策略仅能够延缓疾病进展，缺乏实现受损肺组织再生修复的有效治疗方案。
气道基底干细胞（airway basal stem cell, BC）是成人肺内关键的再生细胞群体。上海市东方医院（同济大学附属东方医院）/ 同济大学医学院左为教授团队长期深耕该方向，前期开展自体肺来源干细胞治疗技术REGEND001相关临床研究，证实气道基底干细胞对IPF等肺部结构性损伤具备良好修复潜力。但传统干细胞治疗缺少病灶特异性，细胞活性及因子释放不受微环境调控，可能对正常肺组织稳态造成干扰。因此，开发可感知病灶微环境、靶向病灶激活修复功能的新一代干细胞，是肺纤维化再生治疗亟待解决的问题。
2026 年 1 月，上海市东方医院干细胞基地再生医学研究所、同济大学医学院左为教授、吉美瑞生超级器官研发中心张婷博士团队联合南昌大学陈晔光院士，在Science Advances发表题为Control of airway basal stem cells-mediated lung repair by TGF-β signaling的研究论文，提出通过基因改造赋予干细胞环境感知、自主应答能力，实现时空精准启动组织修复的全新技术思路。
一、材料与方法
研究结合多组学分析、TGF-β II型受体与Smad4条件性基因敲除、PROTAC靶向蛋白降解等技术手段，解析纤维化肺组织内TGF-β信号的空间分布特征，探究TGF-β/SMAD通路对气道基底干细胞生物学行为的调控规律；基于信号通路调控逻辑进行基因编辑改造，构建智能响应工程化气道基底干细胞iBMP7-BC；通过动物模型评估工程化干细胞对肺纤维化的治疗效果，观察肺组织病理改变与肺功能指标变化。
（一）纤维化肺组织存在TGF-β空间信号梯度，介导干细胞修复定位
在肺损伤及纤维化病变过程中，肺组织并非完全信号紊乱，而是形成自健康气道向纤维化病灶逐步升高的TGF-β信号梯度。既往TGF-β被公认为促纤维化关键分子；该研究证实气道基底干细胞可感知该梯度信号，以此识别需要修复的损伤位置。
TGF-β/SMAD通路精细调控气道基底干细胞行为：在TGF-β信号较低的健康肺区域，干细胞维持静息状态，保障组织稳态；在病灶高TGF-β微环境中，干细胞被激活，发生增殖、定向迁移，并分化为肺泡上皮细胞，参与受损肺泡结构重建。提示TGF-β不单纯是致病信号，同时也是肺损伤修复的空间导航信号。
图1：TGF-β在纤维化肺组织中的空间分布及其对气道基底干细胞介导肺修复的调控作用
（二）构建TGF-β响应型智能干细胞iBMP7-BC基于上述信号机制，研究构建智能响应工程化气道基底干细胞iBMP7-BC。该细胞具备微环境感知-自主激活的逻辑：
1、处于健康肺组织（低TGF-β）：细胞保持沉默，不启动修复相关功能，避免干预正常组织；
2、迁移至纤维化病灶（高TGF-β）：接收TGF-β信号开关，细胞自动激活，分泌抗纤维化因子BMP7，在局部执行修复功能。
（三）iBMP7-BC在动物模型中改善肺纤维化表型
相较于传统细胞治疗，iBMP7-BC处理可显著降低小鼠肺纤维化程度，修复受损肺组织结构，提升模型动物肺功能。该体系打破传统工程细胞持续、非特异性释放效应分子的静态治疗模式，实现细胞与病灶微环境实时感知、反馈与精准应答的动态治疗效果。
三、讨论
该研究重新认识TGF-β在肺纤维化中的双重角色：除促纤维化作用外，其空间梯度是调控内源性肺干细胞修复行为的导航信号。基于该通路构建的iBMP7-BC智能干细胞，利用病灶固有高TGF-β微环境作为分子开关，实现“病灶处激活、正常组织静默”的靶向治疗，降低细胞治疗对正常组织的潜在干扰。
该研究仍存在待推进工作：需要进一步开展长期安全性、有效性评价，推动该智能干细胞技术向临床转化。该动态工程细胞策略，不仅为特发性肺纤维化，也为其他难治性器官纤维化疾病提供全新的干预思路与备选方案。
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