ACSL5-代谢性疾病与肿瘤免疫交叉研究领域的前沿靶点
2026-08-21 来源:本站 点击次数:67长链酰基辅酶A合成酶5（Acyl-CoA synthetase long chain family member 5, ACSL5）是长链酰基辅酶A合成酶（ACSL）家族的核心亚型，主要定位于内质网与线粒体外膜。其在肠道上皮细胞中的酶活性占该家族总活性的80%以上，在肝、骨骼肌和脂肪组织中亦有特异性表达，而中枢神经系统仅含痕量。
ACSL5催化C16–C20长链脂肪酸与辅酶A酯化生成脂酰辅酶A，这是脂肪酸进入甘油三酯合成、磷脂修饰和β-氧化的必经步骤。与家族其他亚型不同，ACSL5的组织特异性使其成为调控肠道脂肪吸收及代谢信号转导的关键节点。
一、ACSL5的蛋白结构
基因结构：ACSL5基因定位于人类10号染色体q25.1-q25.2区域，编码区全长约2.3 kb，包含20个外显子。该基因经可变剪接可产生3种转录本，编码2种功能亚型，其蛋白结构如下图所示。
ACSL5催化C16–C20长链脂肪酸与辅酶A酯化生成脂酰辅酶A，这是脂肪酸进入甘油三酯合成、磷脂修饰和β-氧化的必经步骤。与家族其他亚型不同，ACSL5的组织特异性使其成为调控肠道脂肪吸收及代谢信号转导的关键节点。
一、ACSL5的蛋白结构
基因结构：ACSL5基因定位于人类10号染色体q25.1-q25.2区域，编码区全长约2.3 kb，包含20个外显子。该基因经可变剪接可产生3种转录本，编码2种功能亚型，其蛋白结构如下图所示。
催化功能：ACSL5的核心催化结构域为AMP结合结构域。该结构域通过保守序列基序与ATP的腺嘌呤和核糖部分相互作用，介导酰基-AMP中间体的形成，并最终促进硫酯产物的合成[1]。
ACSL5催化脂肪酸的活化过程分为以下两步[2]（反应过程如下图）：
1.ATP与脂肪酸的羧基反应，生成脂肪酰基‑腺苷一磷酸（fatty acyl‑AMP）中间体；
2.辅酶A（CoA）与上述中间体反应，生成酰基辅酶A，并释放AMP。
二、ACSL5的生理调控机制与功能验证
饮食干预下的表型差异
低脂饮食条件下：肠道特异性ACSL5敲除（ACSL5IKO）小鼠与野生型小鼠的摄食量、能量消耗及糖脂代谢指标均无显著差异。
60%高脂饮食诱导的肥胖模型中：ACSL5IKO小鼠表现出完全抵抗体重增长和体脂堆积的能力，其胰岛素敏感性较对照组提升42%，血清LDL-C和VLDL-C水平显著下降，肝脏脂肪变性程度降低67%。
核心机制
该保护效应并非源于总脂肪吸收量的减少，而是通过抑制肠上皮细胞内长链脂肪酸的酯化过程，导致非酯化脂肪酸在回肠黏膜局部蓄积，从而精准激活“回肠制动”神经内分泌反馈通路。该通路一方面延缓胃排空速率，另一方面显著上调餐后GLP-1和PYY的分泌水平，其中GLP-1分泌量较野生型小鼠提升2.1倍，最终通过增强饱腹感、减少高脂饮食摄入实现代谢保护。
关键验证
后续实验使用GLP-1受体拮抗剂干预后，ACSL5IKO小鼠的高脂饮食摄入量部分回升，进一步证实了GLP-1在该调控通路中的核心介导作用[3]。
三、ACSL5的疾病治疗拓展潜力
除代谢调控外，ACSL5在肿瘤免疫中也发挥重要功能，具体如下：
1. 肿瘤免疫调控作用
2024年《Cell Metabolism》研究显示，ACSL5通过NLRC5依赖性通路调控肿瘤细胞表面MHC‑I分子的抗原呈递效率。补充内源性代谢物反式油酸（Elaidic Acid）后，可显著增强CD8⁺T细胞的肿瘤浸润能力，并使PD‑1抑制剂的客观响应率提升38%[4]。
2. 在急性髓系白血病（AML）的预后价值
在AML队列研究中，ACSL5高表达患者的中位生存期较低表达组缩短47%。多因素COX回归分析证实，ACSL5是AML患者的独立不良预后因子[5]。
使用ACSL5选择性抑制剂Triacsin C联合BCL-2抑制剂ABT-199干预后，AML细胞的凋亡率从单药组的28.7%提升至78.5%，且对正常造血干细胞的细胞毒性低于5%，显示出良好的治疗窗口。
四、相关药物开发
ACSL5作为连接脂质代谢与多系统疾病调控的关键节点，当前全球研发主要集中在四大核心赛道，覆盖代谢疾病、肿瘤治疗、炎症免疫、前沿技术探索多个维度。
四、相关药物开发
ACSL5作为连接脂质代谢与多系统疾病调控的关键节点，当前全球研发主要集中在四大核心赛道，覆盖代谢疾病、肿瘤治疗、炎症免疫、前沿技术探索多个维度。
格宁生物相关实验
参考文献
- Deng X, Luo Y, Gao Y, Wu T. Long-chain acyl-CoA synthetases: biological functions, diseases and therapeutic targets. Mol Biomed. 2025 Nov 25;6(1):117. doi: 10.1186/s43556-025-00366-4. PMID: 41288931;
- Powell DR, Van Sligtenhorst I, Main A, Jin H, Carson KG, Shi ZC, Swaffield J, Smith M, Harris A, Gopinathan S, Platt KA, Wade J, Zambrowicz B, McDonald P, Orton D, Kuttippurathu L, Mullens M, Greer J, Yang QM, Ding ZM. Acyl-CoA Synthetase 5 Knockout and Inhibitors Protect Against Diet-Induced Obesity in Mice by Activating the Ileal Brake. J Endocr Soc. 2025 Nov 28;10(2):bvaf196. doi: 10.1210/jendso/bvaf196. PMID: 41623902;
- Bowman TA, O'Keeffe KR, D'Aquila T, Yan QW, Griffin JD, Killion EA, Salter DM, Mashek DG, Buhman KK, Greenberg AS. Acyl CoA synthetase 5 (ACSL5) ablation in mice increases energy expenditure and insulin sensitivity and delays fat absorption. Mol Metab. 2016 Jan 11;5(3):210-220. doi: 10.1016/j.molmet.2016.01.001. PMID: 26977393;
- LAI Y F, GAO Y, LIN J H, et al. Dietary elaidic acid boosts tumoral antigen presentation and cancer immunity via ACSL5[J]. Cell Metabolism, 2024, 36(3): 412-427.e6.
- Ye, W. L., Wang, J. H., Huang, J. S., He, X., Ma, Z. X., Li, X., Huang, X., Li, F. L., Huang, S. J., Pan, J. J., Jin, J. R., Ling, Q., Wang, Y. G., Yu, Y. P., Sun, J., & Jin, J. (2023). ACSL5, a prognostic factor in acute myeloid leukemia, modulates the activity of Wnt/β-catenin signaling by palmitoylation modification. Frontiers of Medicine, 13(4), 721-735.
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