肝脏纤维化
肝纤维化（liver fibrosis ）是慢性肝损伤带来的病理生理结局，也是病毒性、中毒性、代谢性及自身免疫性等多种肝脏疾病的共同结局。历经数年或数十年持续、反复的肝脏损伤，机体产生持续性免疫应答，进而发生肝纤维化；其特征为细胞外基质（ECM）含量增多、组分发生改变，胶原以及弹性蛋白等纤维蛋白在迪塞间隙（窦周间隙）沉积。若细胞外基质生成过量，肝脏结构遭到破坏，会造成器官功能受损、肝内血流改变，并可进展为肝硬化。

主要促纤维化细胞因子与趋化因子
1、转化生长因子‑β（TGF‑β） TGF‑β 是肝纤维化中居于核心地位的促纤维化细胞因子，主要由库普弗细胞、浸润的淋巴细胞、受损肝细胞以及活化 HSC 自身分泌。TGF‑β 结合 HSC 表面受体后，激活 Smad 依赖与非 Smad 信号通路，直接驱动 HSC 向肌成纤维细胞转化，上调胶原合成，同时抑制基质降解；活化 HSC 还能自分泌 TGF‑β，形成正反馈环路，持续维持纤维化表型。BAMBI、Smad7 可负向调控 TGF‑β 受体，拮抗该通路的促纤维化效应；BMP‑7 则作为 TGF‑β 的拮抗因子，可减轻实验性肝纤维化。

2、血小板衍生生长因子（PDGF） PDGF 来源于血小板、巨噬细胞、肌成纤维细胞，是 HSC 最强的促增殖丝裂原，与受体 PDGFR‑β 结合，促进 HSC 增殖、迁移，与 TGF‑β 协同放大纤维化反应。在四氯化碳、胆管结扎诱导的肝损伤模型中，PDGF‑B、PDGF‑D/PDGFR‑β 通路的激活显著推动纤维化进展，抑制该通路可减轻肝纤维化程度。

3、白介素‑17（IL‑17） IL‑17 主要由 Th17 细胞分泌，中性粒细胞、MAIT 细胞也可产生该因子，在乙肝、丙肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎患者肝脏中表达升高。IL‑17 可上调 HSC 的 TGF‑β 受体 Ⅱ，通过 NF‑κB、STAT3 通路刺激 HSC，促进 Ⅰ 型胶原、α‑SMA 合成，放大 TGF‑β 介导的纤维化效应；敲除 IL‑17 或其受体，可使小鼠抵抗胆汁淤积及毒素诱导的肝纤维化。

4、白介素‑33（IL‑33） IL‑33 属于警报素分子，由受损肝细胞释放，在肝硬化患者体内表达上调。IL‑33 激活 2 型固有淋巴样细胞（ILC2），促使其分泌 IL‑13；IL‑13 进一步通过 IL‑4Rα‑STAT6 信号轴激活 HSC，促进基质蛋白生成；IL‑33 缺失或 ST2 受体敲除的小鼠，肝纤维化损伤显著减轻。

5、趋化因子 CCL2（MCP‑1）是重要的趋化因子，招募循环单核细胞浸润至损伤肝脏，分化为巨噬细胞，后者进一步释放促纤维化介质，推动 HSC 活化；CCR2‑CCL2 轴是肝纤维化潜在干预靶点。CCL5 同样具有促纤维化作用；而 CX₃CR1 则能够限制单核细胞浸润，起到抑制纤维化的效果。CXCL 系列趋化因子除招募免疫细胞外，还参与调控肝纤维化过程的血管新生。

6、炎症小体相关细胞因子（IL‑1β、IL‑18） 肝细胞损伤释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活 NLRP3 炎症小体，活化 caspase‑1，切割产生成熟 IL‑1β、IL‑18。二者主要由库普弗细胞、单核‑巨噬细胞产生，间接促进 HSC 活化，放大肝脏炎症；髓系细胞 NLRP3 炎症小体激活是驱动炎症与纤维化的关键环节，IL‑18 信号通路可直接促进 HSC 活化，加重肝纤维化。

具有双向调控作用的细胞因子
白介素‑22（IL‑22），由 Th17 细胞产生，在肝硬化患者外周血水平升高，功能具有两面性。一方面，IL‑22 可诱导 HSC 衰老，抑制小鼠肝纤维化；另一方面，在乙肝病毒感染的模型和患者体内，IL‑22 表现出促炎、促纤维化作用，同时还能够促进肝细胞癌的发生发展，其最终效应与肝脏的疾病背景相关。

抗纤维化细胞因子
白介素‑10（IL‑10），主要由调节性 T 细胞（Treg）分泌，发挥抗炎抗纤维化功能。IL‑10 可抑制 Ⅰ 型胶原合成，抑制库普弗细胞活化，下调 Th17 细胞来源的 IL‑17 分泌，减弱 HSC 活化；IL‑10 敲除小鼠更易发生肝纤维化，但 Treg 细胞也可通过抑制基质金属蛋白酶（MMP），阻碍瘢痕降解，延缓纤维化逆转，同样存在双向效应。干扰素‑γ（IFN‑γ）属于 Th1 型细胞因子，也具备抑制 HSC 活化的作用。

细胞因子网络参与肝纤维化消退
肝纤维化属于动态可逆的病理过程，去除原发损伤因素后，纤维化可逐步消退，细胞因子网络在此过程同样发挥重要调控作用。损伤刺激消失后，TGF‑β 信号减弱，TIMP‑1（基质金属蛋白酶抑制物）表达下降，巨噬细胞分泌 MMP 降解胶原基质。部分活化 HSC 发生凋亡；另有约 50% 活化 HSC 可回到静息样状态，但再次遭遇损伤时会更快被激活。NK 细胞、γδ‑T 细胞、组织驻留记忆 CD8⁺T 细胞可通过细胞接触途径诱导活化 HSC 凋亡，该过程受细胞因子微环境调控；IL‑10 等抗炎因子占优势，推动巨噬细胞向修复表型转换，促进 ECM 降解，利于瘢痕吸收消退。

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胆汁淤积性肝病
胆汁淤积性肝病（Cholestatic liver disease ）是因胆汁淤积而造成肝损伤与肝纤维化的一类疾病，以胆汁淤积为主要特征的肝胆疾病统称为胆汁淤积性肝病，包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）、IgG4 相关性硬化性胆管炎以及进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。胆汁淤积也可继发于酒精性肝病、病毒性肝炎、药物性肝损伤以及非酒精性脂肪性肝病 。

胆汁淤积的发生与胆管细胞异常增殖、胆管周围纤维化、肌成纤维细胞活化、毒性胆汁酸蓄积以及胆管反应相关，上述病理改变均会推动疾病进展。胆汁淤积以及胆汁淤积性肝损伤的病理过程极为复杂，且胆汁淤积性肝损伤的病因差异极大。在 PBC、PSC 等疾病中，炎症细胞浸润促使胆管细胞死亡，造成胆管阻塞、胆汁酸排泄异常；而蓄积的胆汁酸可作为第二次打击，诱发炎症与纤维化。

1、促纤维化、促损伤细胞因子与趋化因子
转化生长因子‑β（TGF‑β）是胆汁淤积性肝病中关键促纤维化介质。胆管结扎（BDL）模型等胆汁淤积损伤中，门管区成纤维细胞、活化肝星状细胞在 TGF‑β1 诱导下活化为肌成纤维细胞，大量分泌 Ⅰ、Ⅲ 型胶原，促进门管区纤维化。间皮素‑MUC16‑Thy1‑TGF‑βRⅠ 复合体通路介导门管成纤维细胞的激活，是胆汁淤积时胆管周围纤维化的重要机制。

白介素‑17（IL‑17）主要来源于 Th17 细胞，中性粒细胞、肥大细胞也可分泌该分子。胆汁淤积模型中 IL‑17 能够激活 NF‑κB、STAT3 通路，刺激肝星状细胞，上调胶原与 α‑SMA 表达，放大 TGF‑β 介导的纤维化效应，加重胆管周围炎症与肝损伤。

肿瘤坏死因子‑α（TNF‑α）、白介素‑1β（IL‑1β）、白介素‑6（IL‑6）主要由库普弗细胞、浸润巨噬细胞分泌。NLRP3 炎症小体激活后，活化 caspase‑1，切割生成成熟 IL‑1β、IL‑18。这些细胞因子一方面下调肝细胞胆汁酸转运蛋白 NTCP、OATP，加重胆汁排泄障碍；另一方面招募更多免疫细胞浸润，诱导胆管上皮细胞损伤死亡，进一步放大胆汁淤积损伤。

IL‑33‑IL‑13 轴：受损胆管上皮与肝细胞释放警报素 IL‑33，激活固有淋巴样细胞（ILC）分泌 IL‑13；IL‑13 通过 IL‑4Rα‑STAT6 信号通路激活 HSC，促进细胞外基质沉积，推动胆汁淤积相关肝纤维化。敲除 IL‑33 或其受体 ST2，小鼠胆汁淤积性肝损伤与纤维化明显减轻。

趋化因子在胆汁淤积损伤中负责招募循环免疫细胞至门管炎症区域。CCL2（MCP‑1）招募单核‑巨噬细胞；CCL11、CCL24、CCL26 招募嗜酸性粒细胞；CXCL 家族趋化因子招募中性粒细胞与 T 淋巴细胞，持续维持门管区炎症微环境。CXCR2 信号通路可直接介导肝细胞损伤，阻断趋化因子‑受体轴可以减轻免疫细胞浸润，缓解胆汁淤积性肝损伤。

2、具有双向调控作用的细胞因子
白介素‑22（IL‑22），由 Th17 细胞产生，在胆汁淤积性肝病中表现出双重效应。一方面可以诱导肝星状细胞衰老，抑制纤维化进展；另一方面，在部分胆汁淤积、乙肝合并胆汁淤积环境下，又可以加重炎症反应，其生物学效应高度依赖局部的疾病微环境。

白介素‑10（IL‑10）作为主要抑炎细胞因子，由调节性 T 细胞（Treg）、库普弗细胞分泌，能够抑制 NK 细胞促炎因子分泌，抑制 Th1 细胞增殖，减轻肝内炎症；但同时它也可以抑制基质金属蛋白酶活性，不利于细胞外基质降解，对纤维化消退存在潜在抑制作用。PBC 患者体内 IL‑10 表达水平下降，和疾病严重程度存在关联。

3、炎症小体通路介导细胞因子释放
NLRP3 炎症小体在胆汁淤积性肝损伤中扮演重要角色。胆汁酸、ATP、损伤相关分子模式（DAMPs）可激活 NLRP3 炎症小体，活化 caspase‑1，产生成熟 IL‑1β、IL‑18，诱导焦亡，放大炎症。值得注意的是 NLRP3 在急性、慢性胆汁淤积损伤中作用并不完全一致：慢性胆汁淤积时 NLRP3 促进炎症；但急性胆汁淤积条件下 NLRP3 缺失反而加重肝损伤，提示该通路功能具有疾病时相依赖性。 胆汁酸可通过 TGR5‑cAMP‑PKA 通路抑制 NLRP3 炎症小体活化，该通路也是胆汁酸负反馈调控炎症的重要机制。

4、细胞因子网络参与胆汁淤积向纤维化演变
胆汁淤积状态下，胆汁酸蓄积造成胆管上皮细胞衰老，衰老胆管上皮产生衰老相关分泌表型（SASP），释放大量细胞因子、趋化因子，招募免疫细胞；浸润的免疫细胞进一步释放促炎、促纤维化介质，激活门管成纤维细胞与肝星状细胞，大量合成细胞外基质，形成胆管周围纤维化，持续进展最终发展为肝硬化。 当去除胆汁淤积诱因后，炎症环境改善，TGF‑β 信号减弱，TIMP‑1 表达下降，巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶降解胶原，肌成纤维细胞发生凋亡或回到静息状态，纤维化存在消退可能性。但晚期肝硬化时胶原发生交联、血管结构重塑，逆转难度显著增加。

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