重度抑郁症（MDD）以情绪低落、快感缺失、认知损伤为特征，全球患病人数庞大；运动可改善抑郁、增强海马可塑性，但肌肉-大脑交互的介导分子一直未被阐明。Apelin是运动上调的肌肉因子，由77个氨基酸前体剪切为Apelin-13/17/36等活性亚型，调控肌肉稳态、神经保护与抗炎；既往已知Apelin有抗抑郁潜力，但作为肌动因子传递运动信号至大脑的作用尚无直接证据。2026年5月，香港理工大学邱淑瑜团队在Molecular Psychiatry(IF 10.4)期刊发表题为“How muscle talks to brain: apelin protein mediates exerciseinduced antidepressant effects”的研究论文。研究首次证实Apelin协调海马神经可塑性和抗抑郁反应，是运动发挥抗抑郁作用的关键因子，为抑郁症提供了新的治疗途径。

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病毒产品：AAV1-MCK-APLN-3xFLAG-P2A-GFP、AAV1-GFP

注射方式：肌肉注射

病毒用量：50μL，1×10^11 viral genomes/mouse

注射部位：后肢两侧胫骨前肌和腓肠肌

病毒产品：AAV9-CMV-DIO-RFP-shAPLNR、AAV9-CMV-DIO-RFP-shControl

注射方式：双侧立体定向注射

病毒用量：0.5μL per site at 100 nL/min

注射部位：腹侧海马

部分研究结果

1、运动通过肌肉分泌的Apelin缓解应激诱导的抑郁样行为

研究团队发现，慢性不可预见性应激（CUS）诱导小鼠出现明显抑郁样行为，并伴随血清及海马组织中Apelin蛋白水平显著下调；4周自主跑轮干预可有效逆转小鼠抑郁行为缺陷，同时恢复血清与海马Apelin蛋白表达水平。相关性分析结果证实，血清Apelin含量与多项抑郁行为学指标存在显著关联，提示Apelin在抑郁样行为调控中发挥重要作用。进一步机制实验表明，运动可特异性促使下肢腓肠肌、胫骨前肌高表达并分泌Apelin，进而升高外周血清及海马Apelin水平，最终缓解慢性应激诱发的抑郁样表型。通过构建肌肉特异性Apelin基因敲除小鼠（APLN-mKO）模型验证发现，肌肉Apelin缺失可显著降低血清Apelin含量，并完全消除自主跑步的抗抑郁效应。在野生型小鼠中，自主跑步能够显著上调海马齿状回背侧与腹侧Ki-67+增殖细胞、DCX+未成熟神经元数量；而在APLN-mKO小鼠中，运动诱导的海马神经新生增强效应完全消失，证实肌肉源性Apelin缺失会显著损害运动对海马神经发生的促进作用。

肌肉特异性Apelin基因敲除减弱运动在抗抑郁样行为及神经发生方面的有益效果

2、肌肉Apelin过表达模拟跑步的抗抑郁作用

为检验肌肉分泌的Apelin能否模拟运动的有益效应，研究人员向腓肠肌与胫骨前肌肌内注射AAV1-MCK-APLN实现骨骼肌特异性Apelin过表达。该干预显著上调腓肠肌、胫骨前肌及血清Apelin水平，同时升高海马组织Apelin及其受体APJ的表达，进一步印证Apelin可穿透血脑屏障。行为学与组织学结果显示，肌肉Apelin过表达可明显改善小鼠抑郁样行为，并显著促进海马齿状回（DG）神经发生；在逆转慢性不可预见性应激诱导的抑郁样表型方面，肌肉Apelin过表达与4周自主跑轮运动具有等效保护作用。进一步研究表明，肌肉源性Apelin过表达能够增强海马兴奋性谷氨酸能突触传递，提升NMDA受体介导的突触可塑性，进而发挥显著的抗抑郁作用。

肌肉分泌的Apelin参与了自主跑步运动的抗抑郁作用

3、海马神经元Apelin受体在跑步抗抑郁中的作用

研究团队确定了Apelin受体APJ在海马神经元中的存在以及apelin/APJ参与海马神经元谷氨酸能传递的作用。细胞定位显示APJ主要高表达于海马谷氨酸能神经元，少量表达于GABA能神经元，广泛分布于海马DG、CA1、CA3区域。通过向腹侧海马注射Cre依赖性AAV-shAPLNR（在Camk2a-Cre小鼠中特异性敲低腹侧海马CA1区谷氨酸能神经元中的APJ表达），随后进行4周自主跑轮运动。结果表明APJ敲低显著减弱了自主跑步的抗抑郁作用，并阻断了跑步诱导的海马神经发生及NMDA受体亚基的磷酸化修饰，表明海马谷氨酸能神经元上的APJ受体是运动发挥抗抑郁、促神经新生、调控NMDA受体突触可塑性不可或缺的关键分子。进一步的机制探索证实，Apelin/APJ信号通过调节酪蛋白激酶2（CK2）活性增强NMDAR功能。

敲低海马神经元中的APJ可减弱跑步的抗抑郁作用

研究结论

本研究首次证明运动诱导的肌因子Apelin通过其受体APJ增强海马谷氨酸能神经元中的NMDA受体功能；这种相互作用激活下游的Calpain信号通路，进而改善海马的结构和突触可塑性，最终产生抗抑郁效果。研究结果不仅揭示了一条此前未知的介导肌肉-大脑通讯的途径，还将肌因子Apelin确立为一种有前景的抑郁症治疗靶点，尤其是针对伴有肌肉流失的老年人群。