2026年8月14日，厦门大学附属心血管病医院王焱团队联合南京中医药大学于小轩团队在《Nature Communications》上发表研究“Endothelial cell-microglia crosstalk mediates heart failure-associated synaptic loss and cognitive impairment in male mice”。该研究揭示了一条连接慢性心力衰竭与认知障碍的全新分子通路：心衰状态下循环 TGFβ2 水平升高，作用于脑血管内皮细胞的 TGFBR2 受体，通过非经典 MEK/ERK–MYC 信号轴诱导衰老相关分泌蛋白 SPARC 的表达与分泌；内皮来源的 SPARC 进一步激活小胶质细胞 TLR4 受体，引发神经炎症反应和突触的异常吞噬，最终导致海马突触丢失与认知功能衰退。这一发现突破了传统 "脑灌注不足" 的解释框架，为心衰相关认知障碍提供了可干预的治疗靶点。

1.1 动物模型与血浆转移
采用8月龄雄性 C57BL/6J 小鼠行横向主动脉缩窄术（TAC）构建慢性压力超负荷心衰模型，术后3个月进行终点评估。另设独立供体队列采集血浆，经尾静脉每周注射输入同龄野生型受体小鼠，持续12周，以验证循环因子是否足以独立复现脑表型。

1.2 单细胞转录组与多组学整合
对海马组织进行单核 RNA 测序，结合 UMAP 降维、Augur 细胞扰动响应分析和 CellChat 细胞间通讯分析，无偏倚地鉴定心衰应激下响应最强的细胞群及细胞间互作变化。同时整合人心衰心脏 snRNA-seq、小鼠 TAC 心脏 bulk RNA-seq 和蛋白质组学三套公开数据集，交叉筛选候选循环因子。

1.3 条件性基因敲除与行为学评估
利用 Cdh5-CreERT2（内皮特异性）和 Tmem119-CreERT2（小胶质特异性）驱动系，分别构建 Tgfbr2、Sparc（内皮）和 Tlr4 （小胶质）条件性敲除小鼠。行为学采用 T 迷宫、Y 迷宫评估工作记忆，Morris 水迷宫评估空间学习与记忆，并以旷场实验和血气分析排除混杂因素。

1.4 分子机制与体外验证
包括透射电镜（突触超微结构）、SA-β-gal 染色（内皮衰老）、免疫荧光 3D 重构（小胶质形态及突触吞噬）、HUVEC 蛋白质组学、ChIP-qPCR、荧光素酶报告实验、原代内皮细胞与小胶质细胞培养、siRNA 干扰及突触体吞噬实验，从体内到体外完整解析信号轴。

2.1 心衰循环因子可独立诱导认知障碍与突触丢失
TAC 小鼠出现进行性收缩功能障碍、左室扩张、心肌肥大和间质纤维化，确认慢性心衰模型建立成功。行为学评估显示，心衰小鼠在工作记忆和空间记忆方面均存在显著缺陷，且自主活动度与血氧水平无差异，排除了全身状态的间接干扰。海马透射电镜揭示突触数量、囊泡密度和突触后致密物参数均下降，提示突触结构实质性损伤。

将心衰供体小鼠血浆输入健康受体小鼠后，后者在无任何心脏病变的情况下，同样出现认知障碍和海马突触超微结构损伤。这一结果证明心衰相关循环因子本身即是驱动脑病理的充分条件，为后续寻找具体 "致病信使" 奠定了逻辑基础。
 

图1：心衰血浆将认知障碍和突触丢失转移给未处理的受体小鼠

2.2 小胶质细胞是心衰脑病理的核心响应细胞
snRNA-seq 的 Augur 分析显示，在所有主要脑细胞群中，小胶质细胞对心衰应激的转录响应最为强烈。差异表达分析揭示其抗原呈递、吞噬清除、先天免疫和炎症通路广泛上调，并出现疾病相关小胶质细胞样分子特征。

形态学上，心衰小鼠海马小胶质细胞密度增加、胞体膨大、突起缩短且分支复杂度降低，呈典型激活样转变。更重要的是，小胶质细胞内 PSD95 阳性突触物质异常累积，提示突触被过度吞噬 —— 这很可能是突触丢失的直接细胞学机制。血浆转移模型可复现上述小胶质激活和突触吞噬表型，将 “循环因子→小胶质激活→突触损伤” 的链条初步贯通。
 

图2：单核转录组学揭示心衰小鼠海马小胶质细胞激活增强

2.3 循环 TGFβ2 诱导脑血管内皮衰老
尽管未检测到明显血脑屏障破坏，CellChat 分析显示心衰条件下内皮细胞与小胶质细胞间通讯显著增强。snRNA-seq 衰老评分揭示脑血管内皮细胞呈现最强的衰老相关转录特征，其炎症、SASP 和血管功能障碍通路上调，而血管稳态相关通路下调。SA-β-gal 染色证实心衰小鼠及血浆受体小鼠的海马 CD31⁺ 内皮细胞衰老均显著增加。

多组学交叉筛选锁定 TGFβ2 为关键上游循环因子 —— 它兼具可溶性、明确内皮受体和已知衰老关联属性。ELISA 证实 TGFβ2 在心衰小鼠和心衰患者血浆中均升高。体外实验进一步验证重组 TGFβ2 可直接诱导原代内皮细胞衰老标志物上调。
 

图3：循环 TGFβ2 诱导心衰中的脑血管内皮细胞衰老

2.4 内皮 TGFBR2 是心衰脑病理的必要节点
内皮特异性 Tgfbr2 敲除不影响 TAC 诱导的心功能不全和心脏重构，从而将“心脏病变”与 “脑病变”在遗传学上解耦。在此前提下，Tgfbr2 敲除显著改善心衰小鼠的认知功能，减轻脑血管内皮衰老，缓解小胶质细胞激活，减少小胶质细胞内突触物质累积，并保护突触超微结构。这证明内皮 TGFBR2 是心衰信号从外周传递到中枢的必要中继站。
 

图4：内皮特异性 Tgfbr2 敲除改善认知功能和突触完整性

2.5 TGFβ2 通过非经典 MEK/ERK–MYC 通路诱导 SPARC
对心衰血浆处理的内皮细胞进行蛋白质组学分析，筛选出 SPARC 为关键 SASP 效应因子。免疫荧光证实脑内内皮 SPARC 升高且依赖于 TGFBR2。机制排查显示：MEK/ERK 抑制剂可阻断 TGFβ2 诱导的Sparc表达，而 SMAD3 抑制剂无效；siRNA 敲低 Mek1/2 或 Erk 可阻止 Sparc 上调，而敲低 Smad2/3/4 则无效果。这确立了一条非经典 MEK/ERK 通路，而非教科书式的 SMAD 通路。

转录因子筛选锁定 MYC 为 ERK 下游关键调控因子。结构建模、荧光素酶报告实验和 ChIP-qPCR 共同证实MYC直接结合 Sparc 启动子特定位点并驱动其转录，TGFβ2 刺激可增强 MYC 的招募。TGFβ2→TGFBR2→MEK/ERK→MYC→SPARC 的细胞内信号轴被完整解析。
 

图5：TGFβ2 通过 MEK/ERK–MYC 信号通路诱导内皮细胞 SPARC 表达

2.6 内皮 SPARC 是连接内皮与小胶质的关键效应分子
内皮特异性 Sparc 敲除同样不影响心脏表型，但显著改善心衰小鼠认知功能，减轻小胶质细胞激活，减少突触物质过度吞噬，并保护突触超微结构。这将 SPARC 从“相关因子”提升为“因果效应分子”—— 如果说 TGFBR2 是内皮接收信号的“天线”，SPARC 就是内皮向小胶质细胞发出信号的“信使”。
 

图6：内皮特异性 Sparc 敲除改善认知功能并防止突触丢失

2.7 SPARC 通过小胶质 TLR4 驱动神经炎症与突触吞噬
体外实验显示，重组 SPARC 可促进原代小胶质细胞促炎基因表达和突触体吞噬，而 Tlr4 敲低可完全阻断上述效应，直接证明 SPARC 对小胶质细胞的激活依赖于 TLR4。体内采用 TLR4 药理抑制剂 TAK242 治疗心衰小鼠，认知功能改善，小胶质激活减轻，突触吞噬减少，突触超微结构得到保护。
 

图7：内皮 SPARC 激活小胶质细胞 TLR4 信号以驱动神经炎症和认知障碍

2.8 小胶质特异性 TLR4 敲除的遗传学确证
为最严格地排除全身因素干扰，研究者构建小胶质细胞特异性 Tlr4 敲除小鼠。该敲除不影响 TAC 诱导的心脏病变，但显著改善认知功能，缓解小胶质激活，减少突触物质累积，并保护突触超微结构。这是整条信号轴的最后一块拼图，从配体（SPARC）、受体（TLR4）到细胞类型（小胶质细胞）三个层面完整验证了内皮–小胶质信号轴的功能必要性。
 

图8：小胶质细胞特异性 Tlr4 敲除减轻心衰中的认知障碍和突触异常

3.1 首次确立内皮细胞–小胶质细胞串扰的因果地位
既往研究多将内皮衰老和小胶质激活作为独立现象描述，本研究通过三种条件性基因敲除（内皮 Tgfbr2、内皮 parc、小胶质 Tlr4）结合血浆转移和药理干预，首次在功能上证明二者构成一条完整的因果信号链，而非两条平行通路。

3.2 鉴定全新的 TGFβ2–SPARC–TLR4 分子轴
在 TGFβ 信号研究中，经典 SMAD 通路长期占据主导。本研究发现 TGFβ2 在内皮细胞中通过非经典 MEK/ERK–MYC 通路诱导 SPARC，而 SPARC 作为“|信使”跨细胞激活小胶质细胞 TLR4。这一发现拓展了对 TGFβ 信号复杂性和细胞间通讯的认识。

3.3 超越“脑灌注不足”的传统解释框架
研究在无明显血脑屏障破坏、无低氧血症、无运动缺陷的条件下，证明可溶性循环因子即可独立驱动脑病理，为心衰认知障碍提供了血流动力学之外的全新范式。

4.1 治疗策略的新思路
心衰相关认知障碍不应仅以改善心输出量为目标，靶向神经免疫轴（如 TLR4 抑制剂）可能成为独立于心脏治疗的脑保护策略，为 “心脑同治” 提供了具体分子靶点。

4.2 器官间对话研究范式的启示
本研究展示了一条可推广的路径：多组学筛选循环因子→条件性敲除验证靶细胞→解析跨细胞信号轴→行为学功能验证，可为糖尿病、慢性肾病等其他系统性疾病的脑并发症研究提供方法学参考。

4.3 脑血管内皮作为“外周–中枢信号转导器”
血脑屏障并非仅是物理屏障，脑血管内皮可通过分泌 SASP 因子主动转导外周炎症信号。这提示在衰老和系统性疾病中，脑血管内皮可能是比神经元更早的干预窗口。

4.4 临床转化的提示与局限
研究仅使用雄性小鼠，女性心衰认知障碍的机制可能存在性别差异；Cdh5-Cre 介导全身内皮重组，脑内皮特异性有待更精准工具验证。SPARC 作为可分泌蛋白，其在外周血或脑脊液中的水平变化有望成为心衰认知障碍的早期生物标志物，这些方向均值得后续深入探索。

参考文献：
Wang, M., Yu, X., Aziz, T. et al. Endothelial cell-microglia crosstalk mediates heart failure-associated synaptic loss and cognitive impairment in male mice. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-76687-x

作者介绍：
王焱，美国心脏病学院院士，国家杰出医师，国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院政府特殊津贴专家，厦门大学附属心血管病医院院长、二级主任医师，厦门大学教授、博士生导师。

研究领域：长期从事心血管转化医学研究，主要兴趣在心脏介入临床研究、动脉粥样硬化机制与临床研究、缺血再灌注损伤与心肌保护研究、心脏干细胞移植治疗、离子通道与心律失常发病机制研究，中药对心血管疾病治疗作用研究等。

于小轩,药理学博士，副教授，硕士研究生导师, 南京中医药大学校C类特聘教授。

研究方向：主要从事白血病免疫治疗的探索及其药物干预研究。

厚谱实验室（脑体互作研究——神经药效评价）可以开展活体动物组织小分子物质取样分析、自动无接触采血生化分析、葡萄糖钳夹实验、癫病睡眠脑电采集分析、在体电生理记录分析、膜片钳、灵长类电极植入手术及教学、非人灵长类台柱植入手术及教学、大动物颅内注射实验(用于验证医疗器械，脑药实验)、电极研究方向的动物实验验证、脑机相关技术方案解决、脑机手术相关装置设计(比如电极保护接口，设备辅助植入支架等)、小动物肌电采集电极设计手术教学、大鼠脊髓损伤康复验证实验电生大动物脑机闭环设备植入和安全性验证、神经递质代谢产物活体分析、脑立体定位给药、光遗传和光纤记录、组织透明化、小动物行为学迷宫和造模等各种实验，已经与多家知名高校和科研机构完成项目申报和联合实验！ 
 

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