控制器官大小、维持组织稳态的Hippo信号通路作用机制与相关药物研发
2026-08-26 来源:本站 点击次数:103Hippo信号通路（Hippo signal pathway）是进化高度保守的激酶信号转导通路，最早在果蝇中发现，因Hippo基因突变导致果蝇头部增大、颈部出现褶皱，形似河马而得名。核心功能是控制器官大小、维持组织稳态及参与再生修复，其功能失调会驱动肿瘤等多种疾病发生。Hippo信号通路凭借“控制器官大小、维持组织稳态”这一核心功能，成为发育生物学、肿瘤学、再生医学交叉领域的研究热点。
一、Hippo信号通路的核心结构
核心激酶级联：Hippo（MST1/2）→ LATS1/2，辅因子包括SAV1和MOB1[1]。
一、Hippo信号通路的核心结构
核心激酶级联：Hippo（MST1/2）→ LATS1/2，辅因子包括SAV1和MOB1[1]。
转录效应因子：Yki（果蝇）/ YAP/TAZ（哺乳动物），与TEAD转录因子结合激活下游基因。
YAP/TAZ调控：LATS磷酸化YAP/TAZ，促进其胞质滞留或降解；也可通过其他激酶（如AMPK、NLK）或非磷酸化机制（如胞质隔离）调控[1]。
二、Hippo通路的核心作用机制
通路的活性由YAP/TAZ的亚细胞定位决定：
通路激活状态（ON）：上游信号传入后，MST1/2与MAP4K家族共同磷酸化激活LATS1/2，活化的LATS1/2进一步磷酸化YAP的S127位点、TAZ的S89位点。磷酸化的YAP/TAZ与14-3-3蛋白结合，被锚定在细胞质中，后续通过泛素化途径被蛋白酶体降解，下游促增殖靶基因的转录被关闭。
通路抑制状态（OFF）：无上游激活信号时，LATS1/2处于非活化状态，YAP/TAZ不被磷酸化，自由进入细胞核与TEAD转录因子结合，启动CTGF、CYR61、Axl等下游靶基因的转录，实现促进细胞增殖、抑制凋亡、维持细胞干性的效应[2]。
YAP/TAZ调控：LATS磷酸化YAP/TAZ，促进其胞质滞留或降解；也可通过其他激酶（如AMPK、NLK）或非磷酸化机制（如胞质隔离）调控[1]。
二、Hippo通路的核心作用机制
通路的活性由YAP/TAZ的亚细胞定位决定：
通路激活状态（ON）：上游信号传入后，MST1/2与MAP4K家族共同磷酸化激活LATS1/2，活化的LATS1/2进一步磷酸化YAP的S127位点、TAZ的S89位点。磷酸化的YAP/TAZ与14-3-3蛋白结合，被锚定在细胞质中，后续通过泛素化途径被蛋白酶体降解，下游促增殖靶基因的转录被关闭。
通路抑制状态（OFF）：无上游激活信号时，LATS1/2处于非活化状态，YAP/TAZ不被磷酸化，自由进入细胞核与TEAD转录因子结合，启动CTGF、CYR61、Axl等下游靶基因的转录，实现促进细胞增殖、抑制凋亡、维持细胞干性的效应[2]。
三、Hippo通路驱动的生理功能与关联疾病
Hippo通路通过调控细胞增殖、分化与存活，在胚胎发育、组织再生及器官稳态中发挥核心作用（见下图）[3]。
其失调则广泛参与肿瘤、心血管疾病、肺纤维化、肾病、神经退行性疾病及免疫紊乱等多种病理过程（见下图）[3]。
1. 心血管系统
生理功能：YAP在胚胎期促进心肌细胞增殖并调控心脏大小，但成年后Hippo活性抑制再生能力。
关联疾病：肥厚型心肌病中YAP激活；扩张型心肌病和心力衰竭中Hippo过度激活；心梗后成纤维细胞中YAP缺失可减轻纤维化并改善心功能。
2. 呼吸系统
生理功能：YAP对肺分支形态发生及气道上皮祖细胞增殖分化至关重要。
关联疾病：Hippo失活促进肺动脉平滑肌细胞增殖进而驱动肺动脉高压；YAP激活可加重肺纤维化，但在细菌性肺炎中YAP/TAZ激活起保护作用。
3. 消化系统（肝脏）
生理功能：肝部分切除后YAP核累积驱动肝再生；MST1/2抑制可增强肝修复。
关联疾病：酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎中YAP/TAZ升高、Hippo受抑；YAP在肝星状细胞中活化促进肝纤维化，但在缺血-再灌注损伤中起保护作用（上下文依赖性）。
4. 泌尿系统（肾脏）
生理功能：YAP参与肾发生，NF2和LATS调控输尿管分支形态发生。
关联疾病：Hippo失活致糖尿病肾病中系膜细胞异常增殖；PKD1/2缺陷激活YAP/TAZ驱动多囊肾病囊肿形成；多种肾损伤模型中YAP/TAZ升高促进肾纤维化。
5. 中枢神经系统
生理功能：调控神经嵴细胞迁移分化及施万细胞发育、髓鞘形成。
关联疾病：阿尔茨海默病、ALS和亨廷顿病中Hippo异常激活，促进神经元死亡；MST1缺失可改善ALS小鼠运动神经元存活。
6. 免疫系统
生理功能：YAP负调控I型干扰素应答；MST1/2调控T/B细胞稳态和数量；TAZ影响Th17/Treg平衡。
关联疾病：Mst1-Mst2双敲导致自身免疫病；TAZ敲除抵抗自身免疫性脑脊髓炎；临床MST1缺陷患者表现为自身免疫症状。
7. 癌症
肿瘤发生与进展：Hippo失活促增殖、抗凋亡，YAP/TAZ驱动代谢重编程和肿瘤干细胞特性；但结直肠癌、ER+乳腺癌等部分肿瘤中YAP反而抑癌（组织特异性）。
转移：YAP/TAZ通过诱导EMT促进迁移，并通过抑制失巢凋亡助长转移。
耐药：YAP/TAZ过表达或核转位导致化疗耐药（顺铂、5-FU、紫杉醇等）；YAP激活还介导BRAF/MEK/EGFR靶向药及免疫治疗耐药。
四、主流药物开发技术路线
Hippo通路与多种疾病密切相关，是极具潜力的治疗靶点，但目前尚无特异性药物获批上市。
现有研究主要集中于三大策略：
1.调控Hippo核心激酶（MST/LATS）活性
2.下调YAP/TAZ表达水平
3.破坏YAP/TAZ与TEAD的相互作用
其中，抑制核心激酶可促进组织再生，但可能因YAP/TAZ异常激活而带来致癌风险；而阻断YAP-TEAD转录复合物是目前最具前景的方向，相关药物已进入临床试验阶段[3]。
格宁生物相关实验
我们使用了将携带TEAD特异性响应元件的启动子与萤火虫荧光素酶基因稳定整合至基因组的MCF7人乳腺癌细胞，使荧光素酶的表达完全受TEAD转录因子的调控，通过荧光素酶的发光强度直接量化通路下游TEAD转录因子的激活水平，实现对Hippo通路状态的精准、实时检测。
参考文献
- Misra JR, Irvine KD. The Hippo Signaling Network and Its Biological Functions. Annu Rev Genet. 2018 Nov 23;52:65-87. doi: 10.1146/annurev-genet-120417-031621. Epub 2018 Sep 5.
- Feltri ML, Weaver MR, Belin S, Poitelon Y. The Hippo pathway: Horizons for innovative treatments of peripheral nerve diseases. J Peripher Nerv Syst. 2021 Mar;26(1):4-16. doi: 10.1111/jns.12431. Epub 2021 Jan 23.
- Fu M, Hu Y, Lan T, Guan KL, Luo T, Luo M. The Hippo signalling pathway and its implications in human health and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022 Nov 8;7(1):376. doi: 10.1038/s41392-022-01191-9. Erratum in: Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 4;9(1):5. doi: 10.1038/s41392-023-01682-3.
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