超越PROTAC：RIPTAC技术平台与首款临床药物HLD-0915全解析
2026-08-28 来源:本站 点击次数:282001年，耶鲁大学的Craig Crews教授首次提出PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）概念，引领了小分子药物从“占位驱动”到“事件驱动”的范式变革。二十余年后，他再次带来了一个全新的技术平台————RIPTAC。
RIPTAC（Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras，调节性诱导邻近靶向嵌合体）：一类双功能小分子，能够选择性地杀死表达特定靶蛋白的癌细胞。
其启示在于：抗癌药物的靶点，或许根本不需要是"癌基因"。
一、靶向药的"靶点荒"：可成药优质靶点稀缺
过去二十余年，靶向治疗重塑了肿瘤学，但一个尴尬的现实始终未变：
人类肿瘤中约300个驱动蛋白，仅有约50个拥有FDA批准的药物。
为何剩下的仍处于“明知有害却无药可击”？症结有二：
其一，药物入体后常“杀敌一千，自损八百”，临床试验失败率高
其二，靶点本身“不可成药”——缺乏适宜结合口袋，小分子无从下手
还有一类靶点极具迷惑性：那些对癌细胞生存至关重要且高度活跃的靶点（如有丝分裂激酶PLK1、AURKA/B，表观调控因子BRD4、HDACs），看似完美，却因在正常细胞中同样不可或缺，临床试验屡屡失败，或带着严重靶向毒性勉强上市。
另辟蹊径的ADC、双特异性T细胞衔接器、CAR-T、放射性药物虽实现了“精准杀伤”，却受限于两大共性：仅靶向细胞表面蛋白，且生产工艺复杂、成本高昂。
于是，核心问题浮出水面：能否兼顾小分子的可及性与便利性，同时精准打击癌细胞特有的细胞内蛋白？
二、RIPTAC 是什么：分子“双面胶”的作用机制
RIPTAC的分子设计与PROTAC同源，由三部分组成，像一块"双面胶"：
RIPTAC（Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras，调节性诱导邻近靶向嵌合体）：一类双功能小分子，能够选择性地杀死表达特定靶蛋白的癌细胞。
其启示在于：抗癌药物的靶点，或许根本不需要是"癌基因"。
一、靶向药的"靶点荒"：可成药优质靶点稀缺
过去二十余年，靶向治疗重塑了肿瘤学，但一个尴尬的现实始终未变：
人类肿瘤中约300个驱动蛋白，仅有约50个拥有FDA批准的药物。
为何剩下的仍处于“明知有害却无药可击”？症结有二：
其一，药物入体后常“杀敌一千，自损八百”，临床试验失败率高
其二，靶点本身“不可成药”——缺乏适宜结合口袋，小分子无从下手
还有一类靶点极具迷惑性：那些对癌细胞生存至关重要且高度活跃的靶点（如有丝分裂激酶PLK1、AURKA/B，表观调控因子BRD4、HDACs），看似完美，却因在正常细胞中同样不可或缺，临床试验屡屡失败，或带着严重靶向毒性勉强上市。
另辟蹊径的ADC、双特异性T细胞衔接器、CAR-T、放射性药物虽实现了“精准杀伤”，却受限于两大共性：仅靶向细胞表面蛋白，且生产工艺复杂、成本高昂。
于是，核心问题浮出水面：能否兼顾小分子的可及性与便利性，同时精准打击癌细胞特有的细胞内蛋白？
二、RIPTAC 是什么：分子“双面胶”的作用机制
RIPTAC的分子设计与PROTAC同源，由三部分组成，像一块"双面胶"：
1.靶蛋白（TP）的配体：TP只需在肿瘤细胞中特异或高表达，无需为癌基因
2.效应蛋白（EP）的配体：EP是全身细胞普遍表达的必需管家蛋白
3.Linker：负责连接两个配体
其杀伤机制分三步（如图）：
富集：在表达 TP 的癌细胞中，RIPTAC 被 TP 扣留，药物浓度远高于不表达 TP 的细胞（可相差上千倍）。
铐合：RIPTAC 同时结合 TP 和 EP，强制形成稳定的三元复合物。
失活：EP 功能被抑制，而 EP 是细胞生存必需，故癌细胞死亡。
2.效应蛋白（EP）的配体：EP是全身细胞普遍表达的必需管家蛋白
3.Linker：负责连接两个配体
其杀伤机制分三步（如图）：
富集：在表达 TP 的癌细胞中，RIPTAC 被 TP 扣留，药物浓度远高于不表达 TP 的细胞（可相差上千倍）。
铐合：RIPTAC 同时结合 TP 和 EP，强制形成稳定的三元复合物。
失活：EP 功能被抑制，而 EP 是细胞生存必需，故癌细胞死亡。
正常细胞不表达 TP，RIPTAC 无法富集或形成稳定复合物，迅速被代谢清除。由此，同一药物仅在癌细胞中发挥杀伤作用，实现精准选择性。
三、RIPTAC的独特优势
精准选择性：仅在表达靶蛋白（TP）的癌细胞中富集并抑制管家蛋白（EP），正常细胞不受影响，靶点无需是癌基因，极大拓展了可用靶点范围。
克服传统毒性问题：选择性杀伤 TP 阳性细胞，避免全身性 EP 抑制。
成药性好：双功能小分子，可口服、成本低，同时能靶向细胞内蛋白，兼具大分子的选择性和小分子的便利性。
可应对耐药：不依赖单一信号通路，对靶点突变、旁路激活等耐药机制均有效，临床前在AR抑制剂耐药的模型中表现显著。
四、HLD-0915：首个进入临床的RIPTAC
2025年，Halda Therapeutics宣布其RIPTAC候选药物HLD-0915完成首例患者给药，标志着RIPTAC技术正式进入临床验证阶段。
克服传统毒性问题：选择性杀伤 TP 阳性细胞，避免全身性 EP 抑制。
成药性好：双功能小分子，可口服、成本低，同时能靶向细胞内蛋白，兼具大分子的选择性和小分子的便利性。
可应对耐药：不依赖单一信号通路，对靶点突变、旁路激活等耐药机制均有效，临床前在AR抑制剂耐药的模型中表现显著。
四、HLD-0915：首个进入临床的RIPTAC
2025年，Halda Therapeutics宣布其RIPTAC候选药物HLD-0915完成首例患者给药，标志着RIPTAC技术正式进入临床验证阶段。
靶点与适应症：靶向雄激素受体（AR），用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），该领域存在大量耐药未满足需求。
临床进展：2025年启动Phase 1/2试验（NCT06800313），为首个进入人体试验的RIPTAC，口服给药，计划纳入约80例患者。
关键数据：在AR抑制剂耐药模型中，口服给药可使肿瘤消退、PSA显著降低，且治疗窗良好；其AR:RIPTAC:EP三元复合物晶体结构已解析。
意义：标志着RIPTAC技术从概念迈向临床，验证了靶向胞内“非癌基因”蛋白、克服耐药的可行性。
结语
作为新兴技术，RIPTAC仍面临一些挑战：
分子量较大：与PROTAC类似，RIPTAC的双功能设计导致分子量较大，可能影响细胞通透性和口服生物利用度。
设计难度高：与PROTAC不同，RIPTAC需要形成三元复合物并增强而非破坏靶蛋白与效应蛋白的相互作用，对配体选择和连接子设计的要求更为苛刻。大量设计的候选分子可能只是双抑制剂，而非真正的RIPTAC。
尽管存在挑战，RIPTAC仍被视为继PROTAC之后最具潜力的下一代肿瘤精准治疗策略之一。2025年，强生以30.5亿美元收购Halda Therapeutics，进一步验证了RIPTAC技术的巨大潜力。
临床进展：2025年启动Phase 1/2试验（NCT06800313），为首个进入人体试验的RIPTAC，口服给药，计划纳入约80例患者。
关键数据：在AR抑制剂耐药模型中，口服给药可使肿瘤消退、PSA显著降低，且治疗窗良好；其AR:RIPTAC:EP三元复合物晶体结构已解析。
意义：标志着RIPTAC技术从概念迈向临床，验证了靶向胞内“非癌基因”蛋白、克服耐药的可行性。
结语
作为新兴技术，RIPTAC仍面临一些挑战：
分子量较大：与PROTAC类似，RIPTAC的双功能设计导致分子量较大，可能影响细胞通透性和口服生物利用度。
设计难度高：与PROTAC不同，RIPTAC需要形成三元复合物并增强而非破坏靶蛋白与效应蛋白的相互作用，对配体选择和连接子设计的要求更为苛刻。大量设计的候选分子可能只是双抑制剂，而非真正的RIPTAC。
尽管存在挑战，RIPTAC仍被视为继PROTAC之后最具潜力的下一代肿瘤精准治疗策略之一。2025年，强生以30.5亿美元收购Halda Therapeutics，进一步验证了RIPTAC技术的巨大潜力。
参考文献
- Raina K, Forbes CD, Stronk R, Rappi JP Jr, Eastman KJ, Zaware N, Yu X, Li H, Bhardwaj A, Gerritz SW, Forgione M, Hundt A, King MP, Posner ZM, Correia AD, McGovern A, Puleo DE, Chenard R, Mousseau JJ, Vergara JI, Garvin E, Macaluso J, Martin M, Bassoli K, Jones K, Garcia M, Howard K, Yaggi M, Smith LM, Chen JM, Mayfield AB, De Leon CA, Hines J, Kayser-Bricker KJ, Crews CM. Regulated induced proximity targeting chimeras-RIPTACs-A heterobifunctional small molecule strategy for cancer selective therapies. Cell Chem Biol. 2024 Aug 15;31(8):1490-1502.e42. doi: 10.1016/j.chembiol.2024.07.005. Epub 2024 Aug 7. PMID: 39116881; PMCID: PMC11371387.
- Ma Z, Zhang C, Shen Q, Zhou J. RIPTACs for Precision Cancer Therapy: A Novel Modality with the Inspiration of HLD-0915 as the First Candidate in Clinical Trials. J Med Chem. 2025 Jun 12;68(11):10503-10506. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c01250. PMID: 40501287; PMCID: PMC12507177.
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