基于IL-17D/CD93-SCARB1轴的胶质母细胞瘤免疫微环境重塑新机制研究
2026-08-31 来源:本站 点击次数:23胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）具有高度免疫抑制的肿瘤微环境，是PD-1/PD-L1免疫检查点治疗应答极差的核心原因。中枢神经系统存在一套精密的免疫稳态调控网络，在GBM发生过程中该稳态被破坏，但其分子机制尚不明确。
近日，山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授团队在 Cellular & Molecular Immunology 发表题为 IL-17D reprograms CD93⁺ antigen-presenting cells in the glioblastoma microenvironment 的研究论文。
该研究证实，中枢生理性高表达的白细胞介素-17D（IL-17D）在GBM中发生表达沉默，是驱动CD93⁺抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APC）功能缺陷、构建免疫抑制微环境的关键因素。恢复IL-17D表达后，IL-17D诱导CD93与清道夫受体SCARB1组装形成新型细胞膜受体复合物，激活PI3K/AKT/NF-κB信号轴，重编程CD93⁺APC，使其由免疫抑制表型转向具备高效抗原呈递能力的促炎表型，进而激活T细胞与NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并显著增强PD-1抑制剂的治疗效果。该研究揭示中枢免疫稳态调控新机制，为胶质母细胞瘤提供具有临床转化前景的治疗靶点。
一、研究结果
（一）IL-17D在胶质母细胞瘤中表达沉默，其下调促进肿瘤免疫抑制微环境形成
蛋白质组结果显示，正常脑组织高表达IL-17D，而GBM肿瘤组织中IL-17D显著下调。公共数据库分析提示，在全部IL-17家族成员中，仅IL-17D存在该表达特征，并且IL-17D低表达和GBM患者不良预后显著相关。
在原位GBM小鼠模型中，瘤内给予重组IL-17D可有效抑制肿瘤增殖，延长荷瘤小鼠生存时间；单细胞测序证实IL-17D处理重塑肿瘤免疫微环境。与之对应，Il17d敲除小鼠体内肿瘤进展更快，瘤内免疫抑制表型进一步加重。以上结果证明IL-17D表达缺失是GBM免疫抑制微环境建立的关键驱动事件，补充IL-17D可以重建抗肿瘤免疫。
（二）IL-17D重编程免疫细胞亚群，依赖T细胞与NK细胞发挥抗肿瘤效应IL-17D处理能够提升肿瘤微环境中T细胞、NK细胞浸润水平，降低耗竭T细胞与调节性T细胞（Treg）占比。体内抗体清除实验发现，清除T细胞或者NK细胞后，IL-17D的抗肿瘤保护效应基本消失，证实T、NK淋巴细胞活化是IL-17D发挥功能的必要条件。
单细胞测序结果表明，IL-17D可上调促炎型肿瘤相关巨噬细胞（pTAM）占比，下调免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞（sTAM）；同时增加CD103⁺ cDC1树突状细胞浸润。基因富集分析显示，经IL-17D处理的巨噬细胞与树突状细胞内，抗原呈递、T细胞活化相关通路基因显著上调，提示IL-17D能够逆转髓系抗原呈递细胞的抑制状态。
（三）CD93⁺抗原呈递细胞是IL-17D的核心效应靶细胞胶质瘤单细胞数据集显示IL-17D受体CD93主要表达于sTAM和cDC树突状细胞。体外共培养体系下，IL-17D可激活骨髓来源巨噬细胞与树突状细胞，上调共刺激分子，提升吞噬和抗原呈递能力；敲低Cd93后，上述活化表型完全被抑制。
利用髓系特异性Cd93条件敲除小鼠开展体内验证，IL-17D带来的生存获益以及促免疫活化效应显著减弱，遗传学证据说明CD93⁺抗原呈递细胞是IL-17D介导抗肿瘤免疫不可或缺的靶细胞。
IL-17D重编程CD93+ 抗原呈递细胞的机制示意图
（四）CD93-SCARB1组成新型共刺激受体复合物介导下游信号激活通路检测发现IL-17D可以启动CD93⁺APC内部PI3K/AKT/NF-κB信号通路；值得注意，单纯IL-17D刺激无法激活该通路，必须存在肿瘤细胞共刺激，这解释了生理条件下IL-17D不会过度激活免疫，仅在肿瘤病灶处触发免疫应答。
CD93互作质谱筛选得到清道夫受体SCARB1。免疫共沉淀与免疫荧光证实，IL-17D联合肿瘤来源刺激，诱导细胞膜上CD93与SCARB1发生结合与共定位，形成功能性受体复合物。敲低Scarb1会削弱IL-17D对抗原呈递细胞的重编程，阻断下游T细胞激活。传统认知中SCARB1介导胞葬作用，参与诱导免疫耐受；该研究表明，CD93-SCARB1复合物的组装，可将SCARB1介导的耐受信号转换为促抗原呈递的活化信号。
（五）IL-17D联合替莫唑胺与PD-1抑制剂实现协同抗肿瘤效果CT2A原位模型开展联合治疗，对比TMZ单药、TMZ+PD-1抑制剂两组，IL-17D+TMZ+PD-1抑制剂三联疗法能够更强抑制肿瘤生长，显著延长荷瘤小鼠生存期。IL-17D在中枢组织生理性表达，具备良好的固有安全性，具备向临床转化的潜力。
二、讨论
该研究明确IL-17D沉默是胶质母细胞瘤免疫抑制微环境形成的关键诱因。IL-17D通过诱导CD93-SCARB1受体复合物组装，重编程CD93⁺抗原呈递细胞，完成从免疫耐受向抗原激活状态的功能转换，进而启动T细胞、NK细胞抗肿瘤免疫，协同增强免疫检查点抑制剂疗效。
该研究提出受体配对转换免疫功能的新模式：SCARB1原本执行胞葬相关的免疫耐受功能，当和CD93形成复合物后，功能发生重定向，驱动抗原呈递，为理解免疫受体功能可塑性提供新的思路。该研究仍存在若干待解决的科学问题：GBM中IL-17D发生表达沉默的表观遗传调控机制尚不明确；脑内给药的递送策略有待优化；IL-17D联合免疫检查点抑制剂的临床价值需要临床试验进一步验证。后续针对上述方向开展研究，有望为胶质母细胞瘤这一难治性中枢肿瘤开辟新治疗路径。
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原文点击：Cell Mol Immunol 丨 IL-17D/CD93-SCARB1 轴：胶质母细胞瘤免疫微环境重塑新机制