微肽UEIS介导巨噬细胞cGAS‑STING负反馈调控驱动肿瘤免疫逃逸研究
2026-08-27 来源:本站 点击次数:87发表期刊：Nature Cancer
论文题目：A micropeptide encoded by the lncRNA USP30-AS1 promotes tumor growth by attenuating cGAS–STING–type I IFN signaling in macrophages
DOI：10.1038/s43018-026-01195-2
研究团队：哈尔滨工业大学胡颖团队
免疫检查点阻断疗法（ICB）可显著改善多种肿瘤患者预后，但仅部分患者可获得持久治疗应答。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中调控免疫治疗响应的关键细胞类群。肿瘤细胞死亡释放的胞质DNA能够激活巨噬细胞内cGAS-STING-TBK1-IRF3信号轴，诱导I型干扰素、CXCL9、CXCL10等分子分泌，促进抗原呈递与CD8⁺T细胞招募，启动抗肿瘤免疫；而该通路持续激活后存在负反馈抑制，其分子机制尚未完全阐明。本研究鉴定长链非编码RNA（lncRNA）USP30-AS1编码的86个氨基酸微肽UEIS，证实UEIS通过生物分子凝聚体隔离TBK1蛋白，阻断cGAS-STING-I型干扰素信号传导，推动TAM向促肿瘤表型极化，削弱CD8⁺T细胞依赖的抗肿瘤免疫。基于该靶点设计的抑制多肽UEISi可解除该负反馈抑制，提升抗PD-1免疫治疗效果，为肿瘤免疫联合治疗提供新的候选策略。
一、引言
长链非编码RNA传统观点认为不具备蛋白编码能力，但近年研究提示部分lncRNA内部存在开放阅读框，可翻译产生短链微肽，参与多种生理病理过程。在肿瘤微环境中，TAM具有高度可塑性，可在抗肿瘤与促肿瘤表型之间转换。巨噬细胞cGAS-STING通路的活化是启动抗肿瘤固有免疫的关键环节，通路过度激活会触发负反馈调控，避免免疫过度活化，但肿瘤可劫持该负反馈机制，实现免疫逃逸。解析该负反馈调控分子网络，有助于克服免疫检查点阻断疗法耐药问题。
二、研究结果
（一）鉴定lncRNA USP30-AS1编码的内源性微肽UEIS
研究整合TCGA结直肠癌免疫浸润数据、ICB治疗应答数据及微肽编码潜能预测，筛选候选lncRNA分子，锁定USP30-AS1。开放阅读框分析提示该转录本含有编码86个氨基酸的开放阅读框。通过起始密码子突变、融合蛋白表达、质谱检测及特异性抗体验证，证实USP30-AS1可翻译产生内源性微肽，命名为UEIS（USP30-AS1-encoded immune suppressor，USP30-AS1编码的免疫抑制因子）。表达谱分析显示UEIS主要富集于免疫细胞，在结直肠癌组织的肿瘤相关巨噬细胞中高表达，尤其在促肿瘤表型巨噬细胞中表达上调，提示USP30-AS1的免疫调控功能主要由其翻译产物微肽UEIS介导，而非RNA分子本身。
USP30-AS1编码86个氨基酸的微肽UEIS。
（二）UEIS依赖巨噬细胞发挥促肿瘤作用构建髓系细胞特异性UEIS敲入小鼠开展体内功能学验证。AOM/DSS诱导结直肠癌模型中，UEIS过表达使肠道肿瘤数量、体积增加，缩短小鼠生存期；在MC38结肠癌、B16F10黑色素瘤移植瘤模型中，UEIS表达升高加速肿瘤生长。当药物清除巨噬细胞后，UEIS介导的肿瘤促生长效应基本消失，证明UEIS促癌效应依赖巨噬细胞，并非直接作用于肿瘤细胞。
单细胞RNA测序、流式细胞术、免疫荧光检测结果显示，UEIS下调具备抗原呈递、抗肿瘤功能的TAM亚群比例，促进巨噬细胞向促肿瘤表型转换；同时降低肿瘤微环境中总CD8⁺T细胞以及IFN-γ⁺效应CD8⁺T细胞数量。说明UEIS重塑TAM细胞状态，间接抑制CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。
UEIS与TBK1形成共定位的生物分子凝聚体。
机制研究揭示负反馈调控环路：肿瘤来源DNA激活cGAS-STING-I型干扰素信号通路后，转录因子IRF1延迟诱导UEIS表达；新合成的UEIS反过来抑制该通路，形成“通路激活-诱导抑制因子-通路制动”的负反馈回路。
UEIS蛋白可直接结合TBK1激酶。其N端序列负责识别TBK1，C端内在无序区域与N端A1区域协同介导UEIS组装形成固态样生物分子凝聚体；TBK1被招募进入凝聚体后，无法与上游STING蛋白正常结合，造成TBK1、IRF3磷酸化水平下降，I型干扰素以及下游CXCL9、CXCL10等效应分子表达被抑制。UEIS并非经典通路抑制酶，而是依靠相分离形成凝聚体，在空间层面阻断STING向下游的信号传递，实现免疫抑制效应。
（四）靶向UEIS-TBK1相互作用可增强免疫检查点阻断治疗效果基于UEIS识别TBK1的N端关键序列，研究设计细胞穿透性抑制多肽UEISi。UEISi能够干扰UEIS-TBK1相互作用，破坏生物分子凝聚体形成，恢复TBK1-IRF3信号活化以及I型干扰素应答，上调巨噬细胞表面CD86、MHC-II等抗原呈递分子表达。
在MC38结肠癌模型中，单独使用UEISi即可抑制肿瘤生长；UEISi与抗PD-1抗体联合治疗时，抗肿瘤效果进一步提升，5只小鼠中有2只实现无瘤生存，小鼠生存期显著延长。该处理条件下未观察到明显体重下降、主要脏器损伤以及全身性过度免疫激活。B16F10黑色素瘤模型同样验证该多肽的免疫增敏效果。
靶向UEIS–TBK1凝聚体可提高免疫检查点阻断疗法的效果。
三、讨论本研究串联lncRNA编码微肽、TAM可塑性、生物分子凝聚体、cGAS-STING固有免疫信号，构建完整调控机制链条，进一步提示归类为“非编码RNA”的转录本中，仍蕴藏大量具备生物学功能的微肽分子。
不同于STING激动剂直接全身性激活免疫，靶向UEIS是解除肿瘤微环境局部异常放大的负反馈抑制，倾向恢复生理免疫应答，而非造成免疫过度激活。但该研究证据主要来源于体外细胞实验与小鼠动物模型，UEISi多肽的药代动力学特征、长期体内安全性、患者分层标志物价值，以及UEIS在其他免疫细胞、不同肿瘤类型中的生物学功能，仍有待后续研究开展进一步验证。
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原文点击：Nature Cancer｜哈尔滨工业大学胡颖团队：打破非编码 RNA 认知，微肽 UEIS 沉默巨噬细胞抗肿瘤免疫警报