文章主要内容概括

2026年8月16日发表于药物控释领域顶刊《Journal of Controlled Release》的文章：吲哚菁绿增强的胃泌素释放肽受体靶向多功能肽-药物偶联物在前列腺癌治疗中的应用。第一单位为中国医学科学院药物研究所、刘鹏、王锐、胡宽为共同通讯作者。文章主要以传统靶向多肽药物偶联物 PDC 经常遇到 "肿瘤摄取进去的药量不够、毒性大，看不到药物在体内去哪了"为研究目的。该文章把临床常用的近红外染料吲哚菁绿 ICG 整合进 GRPR（胃泌素释放肽受体）靶向 PDC 分子。惊喜发现 ICG 不只是发光和光疗，还能让肿瘤细胞摄取药物提升 6 倍多，肿瘤富集提升接近 4 倍。新分子 PXC-4 集化疗、光动力、放射性核素治疗于一身，小动物模型可以实现接近 99% 肿瘤抑制，还能做 PET 显像、荧光手术导航。给前列腺癌精准靶向药物开发提供新思路。

研究背景

去势抵抗性前列腺癌是临床治疗的难题。肽-药物偶联物（PDC）和抗体药物偶联物 ADC 原理类似，用多肽做靶向载体，相比 ADC 分子量更小、肿瘤穿透性更好、免疫原性低、制备成本更具优势，是精准抗癌热门方向。但传统 PDC 存在短板：

1. 细胞摄取、肿瘤富集效率不理想，体内稳定性差；

2. 多数只具备单一化疗杀伤功能，缺少体内实时示踪手段，不明确药物的体内分布；

3. 功能单一，难以实现"诊断-手术导航-多重协同治疗"一体化。

GRPR（胃泌素释放肽受体），在部分前列腺癌（尤其低级别前列腺癌）高表达，是极具潜力靶点，可和常用 PSMA 靶点形成互补，但现有 GRPR-PDC 递送效率有待提升。

吲哚菁绿 ICG 是已经临床获批的近红外染料，除了荧光成像，还具备光动力学 PDT 治疗能力；DOTA 螯合剂可以结合放射性核素，实现 PET 显像、放射性核素治疗。本研究把 JMV-594（GRPR 靶向拮抗肽）、ICG、细胞毒素 MMAE、DOTA 螯合剂整合在同一个分子，构建多功能 PDC 分子 PXC-4。

全文主要研究思路

1. 对照组分子构建：PXC-1（只有肽 + DOTA，无 ICG）；PXC-2（肽 + DOTA+ICG，不带毒素，用于成像与光动力验证）；PXC-3（肽 + DOTA+MMAE 毒素，无 ICG）；PXC-4（肽 + DOTA+ICG+MMAE，目标分子）。

2. 体外：对比有无 ICG 的分子，验证 ICG 对血清稳定性、细胞摄取、入胞机制、光动力效果；验证溶酶体内组织蛋白酶 B 切割连接子，可控释放 MMAE 毒素杀伤肿瘤。

3. 小动物层面：近红外荧光成像、⁶⁴Cu-PET，评价肿瘤靶向富集；对比 PXC-3、PXC-4 的体内药效与安全性。

4. 多重协同治疗验证：化疗（MMAE）+ 光动力 PDT（ICG+808nm 激光）+¹⁷⁷Lu 靶向放射性核素治疗，三模态协同抗肿瘤。

5. 机制解析：PXC-4 依靠dynamin 依赖、网格蛋白非依赖的胞吞途径进入肿瘤细胞；ICG 不仅仅是染料，直接提升分子递送性能。

文章主要内容

1. ICG 显著改善多肽分子的生物学性能

相比不含 ICG 的 PXC-1，PXC-2 引入 ICG 之后：血清稳定性提升；细胞摄取提升 6.25 倍，肿瘤富集提升 3.82 倍；同时保留 ICG 近红外荧光，可做小动物活体成像、手术荧光导航；808 nm 激光照射下可以产生活性氧，实现光动力杀伤肿瘤。

2. PXC-4 多功能 PDC 分子性能

①模块化：JMV-594 靶向 GRPR；Val-Cit-PAB 可被溶酶体组织蛋白酶 B 剪切释放毒素 MMAE；ICG 提供光动力 + 促进递送；DOTA 螯合金属核素。

②入胞机制：通过 dynamin 依赖胞吞进入细胞，在溶酶体缓慢释放 MMAE 毒素，诱导肿瘤 G2/M 周期阻滞、凋亡。

③动物实验：不含 ICG 的 PXC-3 虽然抑瘤，但存在严重体内毒性，造成动物体重骤降、肝肾损伤、血液毒性；引入 ICG 之后的 PXC-4，安全性得到大幅改善。

• 单纯 PXC-4 化疗：肿瘤生长抑制率89%；

• PXC-4 + 808nm 激光光动力：肿瘤抑制率达到99%。

3. 模态诊疗一体化（化疗 + 光动力 + 放射性核素治疗）

DOTA 可标记⁶⁴Cu 做 PET 活体显像，实时看药物在动物体内分布；标记 ¹⁷⁷Lu 可实现靶向放射性核素 TRT 治疗。把 PXC-4、¹⁷⁷Lu-PXC-4、激光光动力三者联合，实现单分子三模态协同治疗，动物模型肿瘤抑制进一步增强，显著延长小鼠生存期，主要脏器无明显损伤。

核心创新点

1. ICG 不再只是单纯成像染料，作为性能增强基团

把 ICG 共价偶联进 PDC 骨架，不仅提供光动力治疗、荧光成像，还大幅提升分子血清稳定性、细胞摄取效率、肿瘤富集，同时改善了 PDC 体内安全性，解决传统 PDC 递送差、毒性大痛点。

2. 单分子模块化多模态诊疗一体化 PDC

同一个分子同时集成：

①GRPR 靶向识别；

②MMAE 化疗毒素；

③ICG 荧光成像 + 光动力 PDT；

④DOTA 介导 PET 显像 +¹⁷⁷Lu 靶向核素治疗。

实现 "显像示踪-手术导航-多重协同治疗"，不需要多种药物联合给药。

3. 安全性突破

对照分子 PXC-3 无 ICG，体内毒性大；引入 ICG 后 PXC-4 抑瘤效果保留，系统性毒性显著下降，证明化学修饰可以同步实现药效提升 + 安全窗口拓宽。

4. 阐明 PXC-4 入胞机制

dynamin 依赖、非网格蛋白胞吞，为后续同类 PDC 分子设计提供理论参考。

部分方法学剖析

文中方法学2.16部分为小动物活体成像实验部分：该篇文章主要是为了验证ICG是否增强GRPR靶向多肽-药物结合物的肿瘤靶向性以及优化药代动力学。

采用小动物成像系统进行活体荧光成像，设置激发波长780 nm、发射波长810 nm，镜头温度-40°C，曝光时间3秒。所有图像统一调整亮度至-20、对比度至10。

将PXC-2或PXC-4通过尾静脉注射入PC-3荷瘤小鼠体内。PXC-2组于注射后1、2、4、6、8、12和24小时采集荧光图像；PXC-4组于注射后1、4、6、9、12、24、48、72、96和120小时采集图像。PXC-2组小鼠于注射后6小时处死，PXC-4组于注射后8小时处死。收集肿瘤及主要脏器（心、肝、脾、肺、肾、胰腺、小肠、皮肤、脑），进行离体荧光成像，并使用活体成像软件进行半定量分析。

文章实验配套

多模式小动物活体成像系统

▷ 科研级深制冷相机搭配大光圈自动对焦镜头，捕获极微弱的光信号，实现最高信噪比的成像。

▶ 峰值QE可达约95%，在可见-近红外波段都能高效收光，暗条带信号也不流失。

▷ 采用高功率、窄波段的长寿命光源，并通过全局无影化对称设计，确保样品被均匀激发，避免阴影，保证成像结果的稳定性和可重复。

▶ 覆盖生物发光、化学发光、多色荧光成像，满足多种实验需求。

▷ 该系统广泛适用于肿瘤学、药物动力学、基因治疗及细胞示踪等前沿研究领域，为科研提供精准、可靠的数据支撑。

全文总结

本研究针对GRPR阳性前列腺癌，设计并构建了一种多功能肽-药物偶联物PXC-4。研究发现，吲哚菁绿（ICG）除传统的近红外成像与光动力治疗功能外，还可作为PDC的性能增强模块，显著提升细胞摄取和肿瘤富集能力，同时改善体内安全性。PXC-4整合了化疗、光动力治疗和靶向放射性核素治疗三重协同抗肿瘤功能，并支持PET/荧光多模态成像，实现诊疗一体化。该工作为下一代肽-药物偶联物的分子设计和功能改造提供了新策略。

参考文献：
Tian H, Huang Z, Liu X, Zuo Q, Wu J, Chen X, et al. An indocyanine green-potentiated gastrin releasing peptide receptor-targeting multifunctional peptide-drug conjugate for prostate cancer therapy. J Control Release. 2026;398:115260.