2026年8月20日,埃里温国立医科大学 Konstantin Yenkoyan 团队于《Brain, Behavior, and Immunity》在线发表“Bone marrow remodeling and brain-bone marrow crosstalk in Alzheimer's disease-like neurodegeneration”。文章揭示了一个长期被忽视的重要发现：阿尔茨海默病样的神经退行性变并非局限于大脑，而是会通过“脑 - 骨髓轴”引发骨髓在营养信号、炎症通路、免疫细胞组成、造血结构和前体细胞状态等多个层面的协调重塑；更关键的是，这些骨髓异常具有可逆性，通过下丘脑电刺激和胚胎蛋白聚糖干预可部分恢复骨髓稳态并减轻大脑神经元损伤，从而为阿尔茨海默病的外周诊断标志物与新型治疗策略提供了实验依据。

01 研究方法
1.1 动物模型与实验设计
研究采用成年雄性大鼠，通过向脑室内注射聚集态的淀粉样蛋白 Aβ₁₋₄₂ 构建 AD 样模型，对照组注射等量溶剂。在此基础上设置九组实验，涵盖正常对照、单纯淀粉样、单纯刺激、单纯 PEG 以及淀粉样 + 刺激、淀粉样 + PEG、淀粉样 + PEG + 刺激等多种组合，以系统评估各干预因素的独立效应与交互作用。

1.2 干预手段
中枢干预为对下丘脑视上核与室旁核的序列电刺激，模拟中枢神经调控；外周干预为皮下注射胚胎蛋白聚糖，采用“预防 + 持续”的给药策略 —— 即在淀粉样蛋白注射前预先给药，病程中再追加一次，以覆盖疾病的不同阶段。

1.3 多维度检测体系
90 天后从五个维度进行检测：ELISA 定量骨髓中 IGF-1 与 NGF；Western blot 检测 c-Fos 与 NF-κB 信号蛋白；HPLC 测定 GABA 浓度；流式细胞术分析免疫细胞亚群及 Nestin、Vimentin、NeuN、Sox 系列、Bax 等十余种谱系与功能标志物；组织学染色（H&E、Giemsa、Nissl）观察骨髓与大脑的结构变化。

1.4 统计分析
使用 GraphPad Prism 软件，正态数据采用单因素方差分析结合 Tukey 多重比较，非正态数据采用 Kruskal-Wallis 检验结合 Dunn 多重比较，以 p<0.05 为统计学显著性阈值。

02 研究内容
2.1 骨髓营养因子的异常波动
正常大鼠骨髓中 IGF-1 维持较低基础水平，淀粉样蛋白暴露后显著升高，提示骨髓感受到病理压力、试图通过上调营养因子“自救”。单独使用 PEG 也能使 IGF-1 升高，说明胚胎蛋白本身具备调节骨髓营养信号的能力。在病理背景下，单次 PEG 预处理使 IGF-1 有所回落，“预防 + 持续”双次给药则使其进一步接近正常水平，呈现明显的干预效应。NGF 的表现截然不同：淀粉样暴露未引起显著变化，单次 PEG 预处理甚至使其降低，唯有双次 PEG 治疗才使其显著升高。这种分化说明不同营养通路的调控规律并不一致 —— IGF-1 对病理压力更敏感、呈“代偿性虚高”，NGF 则相对稳定、需治疗干预下才被动员。此外，骨髓中 GABA 在所有组均低于检测下限，提示其即便存在也只是局部微环境中的微量旁分泌信号。

图 1: 展示了骨髓中 IGF-1 和 NGF 两种关键营养因子的变化

2.2 应激与炎症信号通路的激活
c-Fos 是细胞受刺激后最先启动的“即刻早期基因”，相当于细胞的“警报灯”；NF-κB 则是调控炎症反应的“总开关”。淀粉样蛋白暴露使二者均显著升高，说明骨髓细胞处于活跃的应激与促炎状态。下丘脑电刺激的效应呈现明显的“情境依赖性”：在正常大鼠中，刺激对 c-Fos 影响不大却使 NF-κB 升高；而在淀粉样病理大鼠中，刺激反而使 c-Fos 降低至正常以下、NF-κB 也呈下降趋势。这意味着中枢调控并非简单的“开”或“关”，而是根据机体病理状态差异化调节 —— 健康时激活警戒，患病时平息过度炎症。PEG 治疗组的 c-Fos 和 NF-κB 维持较高水平，PEG 联合刺激组则出现 c-Fos 进一步升高、NF-κB 回落的分化，提示两种干预的作用机制不完全重叠。
 

2.3 外周免疫细胞格局的重编程
髓系细胞方面，成熟单核细胞和未成熟粒细胞 / 单核细胞在 PEG 治疗组中显著增多，成熟粒细胞比例在各组间保持稳定，说明 PEG 主要促进单核 - 吞噬细胞谱系的生成与动员。淋巴细胞方面，总 CD3⁺ T 细胞和总 CD5⁺ T 细胞比例在各组间无显著差异，但深入分析 T 细胞亚群发现了质的改变：淀粉样暴露使 CD3⁺CD3⁺亚群升高、CD3⁺(CD5⁺CD3⁺) 亚群降低，PEG 治疗能使两种异常均部分恢复。这一发现尤为关键 ——AD 病理改变的不是免疫细胞的“数量”，而是免疫细胞的“结构”，免疫系统被重新编程了。其他 CD5 相关亚群未出现显著变化，提示这种重编程具有高度选择性而非全面免疫紊乱。
 

图 3: 通过流式细胞术展示了骨髓免疫细胞亚群的比例变化。

2.4 骨髓结构的全面重塑
正常大鼠骨髓以脂肪为主、造血组织稀疏，呈静息状态；单纯下丘脑刺激即可使造血组织适度扩张、脂肪相应减少，说明中枢神经活动本身就能调动骨髓。淀粉样蛋白暴露引发更为显著的转变 —— 骨髓从“脂肪主导”逆转为“造血主导”，造血细胞密集增生，巨核细胞增多且出现核发育不良等形态异常。淀粉样联合刺激组改变最为剧烈，造血组织几乎占据绝大部分骨髓空间，呈高度激活的“应激造血”状态。PEG 治疗组同样表现为造血扩张，PEG 联合刺激组造血比例进一步升高，并伴随巨核细胞增大和微巨核细胞增多。值得注意的是，尽管造血格局剧烈变动，髓系与淋巴系比例在所有组中始终保持稳定，说明这种重塑是“全面动员”而非“某一谱系独大”。
 

图 4: 以 H&E 和 Giemsa 染色直观展示骨髓组织结构，右侧堆积图量化了造血组织与脂肪组织的比例。

2.5 骨髓前体细胞状态的漂移
干 / 祖细胞标志物方面，Nestin 和 Vimentin 在 PEG 治疗组中显著升高，提示 PEG 激活了骨髓中的干 / 祖细胞池和基质微环境。神经元相关标志物方面，NeuN（成熟神经元标志）在淀粉样组中显著降低，PEG 治疗使其部分恢复；NSE 则无显著变化。胶质细胞标志物方面，GFAP 及其与 NeuN 的双阳性细胞均无显著改变。增殖相关标志物方面，BrdU、Wnt 及二者双阳性细胞在各组间均无显著差异。这里需特别强调：在骨髓中检测到 NeuN、GFAP 等“神经标志物”，并不意味着骨髓里长出了神经元或胶质细胞，而是反映骨髓前体细胞的状态发生了漂移、转录程序出现了改变。综合来看，淀粉样病理抑制了骨髓中与神经元分化相关的表型，PEG 则通过激活干 / 祖细胞池来部分恢复这种平衡。
 

图 5: 展示了骨髓中与干细胞、神经谱系和增殖相关标志物的表达变化。

2.6 转录因子倾斜与凋亡易感性增加
转录因子方面，Sox10（与胶质谱系分化相关）在 PEG 组中显著升高；Sox2（维持干细胞“干性”的关键因子）几乎只在对照组中检测到，淀粉样组和 PEG 组中极低；Sox10/Sox2 双阳性细胞在淀粉样组中显著增多。这一组合传递出清晰信号：淀粉样病理使骨髓干 / 祖细胞从“维持干性”向“胶质谱系倾斜”转变，细胞分化方向发生偏移。Sox14 及其与 VEGF 的双阳性细胞无显著变化。血管生成方面，VEGF 在各组间保持稳定，说明骨髓重塑未伴随明显血管生成改变。凋亡方面，促凋亡蛋白 Bax 在淀粉样组中显著升高，PEG 治疗使其明显降低；抗凋亡蛋白 Bcl-xL 则无显著变化，表明淀粉样病理增加了骨髓细胞的凋亡易感性，PEG 具备抗凋亡保护作用。结合来看，骨髓中同时存在“前体细胞激活”与“凋亡增加”两种相反趋势，说明代偿性增殖不足以抵消持续细胞损伤，是一种“努力修复却力不从心”的适应不良状态。
 

图 6: 继续展示骨髓中转录因子、血管生成和凋亡相关标志物的变化。

2.7 大脑神经元的保护效应
正常大鼠皮层和海马结构清晰、层次分明，神经元形态正常；单纯刺激组层结构保留，但出现成组暗细胞和核固缩，提示电刺激本身对神经元有一定影响。淀粉样组呈现典型神经退行性改变：大量神经元出现核固缩、胞质浓缩、深染等“暗细胞”特征，海马中暗细胞簇尤为突出，周围伴随明显水肿。淀粉样联合刺激组退行性改变明显减轻，神经元排列趋于规则、形态恢复较好，说明中枢刺激对病理状态下的神经元具有保护作用。PEG 治疗组层结构保留良好、神经元形态较为均一，但仍可见成组暗细胞和局灶水肿。PEG 联合刺激组保护效果最为突出 —— 皮层和海马神经元形态完整、胞质染色正常、核仁清晰，几乎未见明显退行性改变。这一结果表明 PEG 与中枢刺激的联合干预对大脑神经元具有最强的保护效应，也从侧面印证了“脑 - 骨髓轴”调控的整体治疗价值。
 

图 7: 以 Nissl 染色展示大脑皮层和海马的神经元形态。

03 创新点
3.1 首次系统刻画“脑 - 骨髓轴”
本研究首次在分子 - 细胞 - 结构多层面协调地证明 AD 样病理会引发骨髓重塑，将骨髓从“旁观者”重新定位为神经退行性变中主动响应的参与者，为“脑 - 外周轴”理论提供了扎实的实验证据。

3.2 揭示“代偿性失效”的新机制视角
发现 IGF-1 在骨髓中异常升高却无法恢复组织稳态，提出“配体上调不等于功能修复”的解读，为理解 AD 中营养信号紊乱提供了新思路；同时揭示骨髓中前体细胞激活与凋亡增加并存的适应不良状态。

3.3 证明骨髓异常具有治疗可逆性
下丘脑电刺激与胚胎蛋白聚糖干预能部分逆转骨髓重塑，说明骨髓微环境具有可塑性、且可被中枢和外周双重调控，使骨髓成为具有转化价值的潜在干预靶点。

04 启发
本文通过系统的多层面证据，首次证明了阿尔茨海默病样神经退行性变与骨髓的协调性重塑密切相关，有力支持了“脑 - 骨髓轴”这一概念的存在。骨髓不再是神经退行性变中沉默的旁观者，而是一个主动响应、动态调节的系统性参与者。更重要的是，这些骨髓异常具有可逆性 —— 通过中枢下丘脑刺激和胚胎蛋白聚糖干预，能够部分恢复骨髓的营养平衡、免疫格局和组织结构，并减轻大脑神经元的损伤。这一发现具有双重转化价值：一方面，骨髓造血状态的变化或可作为 AD 外周生物标志物的来源，为疾病监测提供比脑活检更易获取的窗口；另一方面，靶向骨髓微环境的调节策略可能成为 AD 治疗的新方向，与传统的中枢神经保护手段形成“中枢 + 外周”的协同干预范式。从更广阔的视角看，本文所倡导的“神经 - 免疫 - 内分泌网络整体调控”思路，不仅适用于阿尔茨海默病，也为理解帕金森病、多发性硬化等其他神经退行性疾病提供了可借鉴的框架。

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