▲Rimegepant (T4610)，CAS: 1289023-67-1的化学结构式

Rimegepant (T4610)，CAS: 1289023-67-1 是一种高效力的小分子降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，其受体结合与功能抑制活性分别为 Ki = 0.027 nM、IC50 = 0.14 nM。其作用机制在于竞争性阻断CGRP与其受体的结合。该受体为由降钙素受体样受体（CLR）与受体活性调节蛋白1（RAMP1）组成的B类GPCR复合体，活化后经Gs蛋白启动腺苷酸环化酶，升高cAMP并激活PKA，继而引发血管舒张、三叉感觉通路兴奋性增强及神经源性炎症相关的下游效应[1]。Rimegepant通过拮抗该受体，抑制CGRP驱动的cAMP累积与激酶级联，从而削弱由CGRP诱发的细胞与组织反应。

CGRP信号轴的关键组分包括配体CGRP（α/β亚型）、表达于血管平滑肌与血管周/三叉感觉神经的CLR/RAMP1受体复合体、Gs蛋白、腺苷酸环化酶以及介导离子通道、细胞骨架收缩与介质释放调控的cAMP/PKA效应器[1]。在与颅面痛觉相关的血管与神经系统中，CGRP具显著舒血管与促传入兴奋作用。Rimegepant以亚纳摩尔级效力选择性沉默该受体节点，为解析这些过程提供了因果性工具。

在实验应用上，Rimegepant可作为化学探针用于：(i) 在重组或原代模型中以cAMP/PKA读出量化受体占领—效应关系；(ii) 于离体血管与组织制备中剖析CGRP依赖的舒张机制；(iii) 在体内模型中调控三叉血管通路，以考察急性样发作与预防性范式下CGRP受体输入对网络兴奋性的影响。其高亲和力便于细致滴定，以区分部分与完全阻断，并比较不同组织的受体储备。鉴于CLR/RAMP1决定受体药理与转运，Rimegepant亦可用于研究RAMP1依赖的受体生物学、偏向性信号及跨物种药效学。

在通路层面，可用外源CGRP建立Gs–cAMP阳性对照；与Rimegepant合用时产生浓度依赖的右移，明确竞争性拮抗并支持Schild分析。在感觉环路中，Rimegepant可用于检验特定电生理、血流动力或神经免疫读出是否依赖CGRP信号[1]。人类转化研究的结果进一步印证其抑制CGRP受体信号的能力，凸显其在靶点验证与新一代CGRP通路调节剂对比研究中的价值[2]。

■ 2. 文献分享
■ 2.1 Nociceptive adenosine A2A receptor on trigeminal nerves orchestrates CGRP release to regulate the progression of oral squamous cell carcinoma

Rimegepant (T4610) 在本研究中被明确为经临床批准的CGRP受体拮抗剂，并在体内模型中被直接评估其下游效应。给小鼠经口给予Rimegepant后，可抑制ERK与YAP的活化，显示其对与CGRP轴相关的信号转导具有抑制作用。研究者在口腔鳞状细胞癌的体内实验背景下对Rimegepant进行了再利用，并将其置于以CGRP相关信号为核心的机制框架中进行验证。研究还明确给出了给药方案：Rimegepant以20 mg/kg的剂量每日经口给予，并详细说明了配制所用的载体成分，具有较强的可复现性。综合来看，Rimegepant在该实验体系中作为CGRP受体拮抗剂发挥作用，并在体内应用时降低了ERK与YAP的活化水平。上述结果同时提供了其在所述小鼠模型中的具体应用与给药参数，为该化合物在与CGRP信号相关的通路中所表现的功能提供了直接依据。[3]

■ 2.2 Inhibition of CGRP receptor ameliorates AD pathology by reprogramming lipid metabolism through HDAC11/LXRβ/ABCA1 signaling

Rimegepant (T4610) 在本研究中作为药理学阻断手段，降低了可溶性Aβ1-42低聚体所致的神经元死亡与胶质细胞炎症。在线粒体相关与行为学表征均突出的5×FAD小鼠模型中，给予Rimegepant后，研究者观察到神经行为学受损、神经变性以及脂质代谢功能障碍得到挽救。在哺乳动物实验之外，研究还在线虫CL2006模型中开展了瘫痪时间实验，以评估Rimegepant是否能够延缓β淀粉样蛋白诱导的瘫痪发生；为此，培养基平板中补充了Rimegepant，浓度为0.4 μM、2 μM或10 μM。综合这些结果，Rimegepant在与可溶性Aβ1-42相关的神经元损伤与胶质炎症方面表现出降低效应，并在AD相关的小鼠模型中与行为学改善、神经变性改善以及脂质代谢功能恢复相一致。线虫实验的加入为以明确剂量评估Rimegepant对β淀粉样蛋白相

■ 3. 结语
Rimegepant通过竞争性阻断降钙素基因相关肽（CGRP）与其CLR/RAMP1受体复合体的结合，抑制Gs蛋白介导的cAMP累积及下游PKA信号通路。文献报道表明，Rimegepant有效抑制与CGRP轴相关的关键信号通路（如ERK和YAP激活），在口腔鳞状细胞癌及阿尔茨海默病模型中减轻神经炎症和神经损伤，同时恢复脂质代谢功能和神经行为表现，且跨物种验证包括线虫模型。上述结果证明了Rimegepant作为药理学工具和潜在治疗药物的价值。未来研究可进一步拓展其在神经血管及神经炎症疾病中的应用，优化给药方案，并深入探讨受体生物学特性，如偏向性信号及组织间受体储备差异。

■ 4. Q&A
Q1: Rimegepant的作用机制是什么？
A1: Rimegepant通过竞争性阻断CGRP与CLR/RAMP1受体复合体结合，抑制Gs蛋白激活，减少cAMP积累及下游PKA信号传导，从而阻断CGRP诱导的细胞反应。

Q2: 哪些关键发现支持Rimegepant在疾病模型中的应用？
A2: 研究表明Rimegepant能抑制口腔鳞状细胞癌模型中的ERK和YAP激活，降低阿尔茨海默病模型中的神经元死亡和胶质炎症，改善神经行为和脂质代谢功能，并在线虫模型中延缓β淀粉样蛋白诱导的瘫痪。

Q3: Rimegepant如何用于实验研究？
A3: Rimegepant可作为化学探针用于量化CGRP受体占领-效应关系，剖析离体组织中的舒张机制，调控体内三叉血管通路信号，并研究受体偏向性信号和跨物种药理学差异。

■ 5. 参考文献
[1] Russell FA, King R, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142.
[2] Lipton RB, Croop R, et al. Rimegepant, an oral calcitonin gene–related peptide receptor antagonist, for migraine. N Engl J Med. 2019;381(2):142-149.
[3] Jiang L, Zhou Y, Tang S, Yang D, Zhang Y, Zhang J, et al.. Nociceptive adenosine A2A receptor on trigeminal nerves orchestrates CGRP release to regulate the progression of oral squamous cell carcinoma. International Journal of Oral Science. 2024;16(1):.
[4] Fan G, Chen F, Liang M, Yang P, Dong H, Su J, et al.. Inhibition of CGRP receptor ameliorates AD pathology by reprogramming lipid metabolism through HDAC11/LXRβ/ABCA1 signaling. . 2025;():.