▲ Toosendanin (T6S0234，CAS: 58812-37-6)的化学结构式

Toosendanin (T6S0234)，CAS: 58812-37-6 是一类能够跨体系调控细胞命运与应激反应的活性小分子。在人急性早幼粒细胞白血病 HL-60 细胞中，Toosendanin 明显抑制增殖，诱导细胞周期阻滞并触发凋亡，提示其协同干预检查点与细胞死亡信号轴。机制上，化合物促使细胞周期核心模块（细胞周期蛋白、CDK 及其抑制因子）的平衡转向检查点主导状态，从而限制 S 期进入或 G2/M 过渡；这一上游约束常常为内源性凋亡通路“铺路”，其典型事件包括线粒体外膜通透化、细胞色素 c 释放以及起始与效应半胱天冬酶的级联激活，BCL-2 家族与应激激酶（如 JNK/MAPK）在将检查点压力整合为凋亡承诺中起关键作用[2]。虽未指向特定受体，但上述表型表明 Toosendanin 汇聚于保守的细胞周期与凋亡通路，并调节其启动阈值与动力学。

其肝毒性反映了对肝细胞稳态的显著扰动。在肝细胞研究中，Toosendanin 可作为化学性肝损伤模型工具，用于解析线粒体功能、氧化应激及其下游通路（如 Nrf2 介导的抗氧化应答、应激激酶和半胱天冬酶依赖的细胞死亡），从而评估易感性、适应性信号与损伤恢复的时空特征。

在昆虫体系中，Toosendanin 对伊蚊具有效杀灭活性，可作为矢量生物学中研究杀蚊机制与抗性特征的实用基准。作为植物源杀虫骨架，它适用于解析维持昆虫存活的神经生理、发育与消化相关靶点，并用于跨虫态与环境条件的活性比较[1]。这种跨物种的生物活性，使 Toosendanin 能在癌细胞生物学、毒理学与昆虫学的机制研究中发挥多场景探针作用。

综合而言，Toosendanin 可用于：在白血病模型中刻画“检查点—凋亡”耦联；在肝脏毒理中描绘化学应激下的损伤与适应网络；在蚊媒控制研究中作为阳性对照或先导化合物考察效果、耐受与机制终点[1,2]。

■ 2. 文献分享
■ 2.1 Targeting the senescence‒autophagy axis via p16 INK4a inhibition alleviates pulmonary fibrosis.

▲ 通过p16启动子活性筛选、RT-qPCR、tfLC3荧光成像及定量分析证实，Toosendanin（TSN）可调节p16及纤维化相关基因表达，并增强衰老成纤维细胞的自噬流，最终通过靶向p16通路减轻纤维化。

Toosendanin (T6S0234) 能抑制p16转录激活并降低细胞衰老，同时恢复自噬通量。在衰老的IMR-90成纤维细胞中，Toosendanin 于50–200 nM呈剂量依赖性下调p16表达，100 nM时将p16降低至接近年轻细胞水平，并显著减弱衰老表型与SA-β-gal活性。其在50–100 nM时还显著降低SASP细胞因子IL6与IL1B。此外，Toosendanin 使p21的mRNA在200 nM下降，蛋白在100–200 nM下降。于TGF-β诱导的人IMR-90成纤维细胞纤维化激活过程中，Toosendanin 显著抑制CDKN2A、COL1A1、COL4A1、ACTA2、FN1、VIM等基因的上调，指示其可抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化。在发生纤维化改变的肺上皮细胞中，Toosendanin 有效阻断TGF-β诱导的纤维连接蛋白与波形蛋白升高。在体内，Toosendanin 降低博来霉素诱导肺纤维化小鼠肺组织中多种SASP相关细胞因子（Il6、Il1b、Cxcl15、Tnf、Ccl2、Tgfb1）及基质重塑基因（Mmp1、Mmp3、Mmp12）的mRNA水平。综合结果显示，Toosendanin 的抗纤维化与抗衰老作用至少部分通过p16介导，并通过p16相关通路减轻纤维化。[3]

■ 2.2 Toosendanin suppresses acute myeloid leukemia by targeting DDX5/c-Myc axis to inhibit protein synthesis.

▲ 通过GSEA富集分析、Sankey图、RT-qPCR、Western blot、流式细胞术、HPG掺入实验及体外G4解旋FRET检测等多种手段证实，Toosendanin（TSN）通过靶向DDX5抑制其介导的Myc启动子G-四链体解旋活性，从而在mRNA和蛋白水平下调c-Myc表达，并诱导细胞凋亡。

Toosendanin (T6S0234) 在急性髓系白血病模型中展现出显著活性，在纳摩尔浓度即可抑制细胞增殖，诱导细胞周期于G0/G1与G2/M双相阻滞，并触发依赖caspase的细胞凋亡。机制上，Toosendanin 直接靶向RNA解旋酶DDX5，其结合可通过蛋白酶体与溶酶体双通路促进DDX5降解。通过靶向DDX5，Toosendanin 损伤癌基因c-Myc的转录网络，进而抑制核糖体生物发生并全局性降低蛋白合成。体外功能实验显示，重组DDX5可解开c-Myc启动子G-四链体结构，而这一解旋活性受到 Toosendanin 显著抑制。功能学验证进一步表明，过表达DDX5能显著逆转 Toosendanin 诱导的表型，包括减弱细胞凋亡、恢复蛋白合成以及挽救c-Myc蛋白水平，提示DDX5在 Toosendanin 抑制c-Myc致癌网络中具有关键作用。在体内预临床AML模型中，Toosendanin 可显著延长生存且未观察到毒性。这些结果共同勾勒出一条清晰路径：Toosendanin 通过直接靶向并促降解DDX5，从而抑制促存活的c-Myc轴，抑制白血病进展。[4]

■ 2.3 Drug-Drug Interaction between Toosendanin and Tamoxifen and Its Potential Mechanism.
 

Toosendanin (T6S0234) 在犬乳腺肿瘤模型中表现出多重抗肿瘤活性。在CMT-U27细胞与小鼠异种移植模型中，Toosendanin 引发细胞形态学改变，抑制DNA合成，降低细胞迁移与侵袭，提升凋亡，并在体内抑制肿瘤生长。报道的体外活性水平为48小时19.37 μM，体内给药方案为每2天腹腔注射1 mg/kg，共20天。除抗肿瘤作用外，Toosendanin 在非肿瘤模型中呈现明确的肝毒性证据：小鼠腹腔注射5–20 mg/kg并持续24小时可引起肝毒性效应，表现为酶学升高与组织学肝损伤，在最高剂量组出现肝细胞坏死。与此一致，斑马鱼在10–100 μg/mL暴露条件下出现时间与剂量依赖性的肝毒性。综合而言，证据显示 Toosendanin 能抑制DNA合成、限制迁移与侵袭、诱导凋亡并在异种移植模型中抑制肿瘤增长，同时在独立动物模型中呈现肝毒性表现。[5]

■ 2.4 TSN Disrupts Fanconi Anemia Pathway Activation Through JAK/STAT1-Mediated Transcriptional Repression of FA Core Subunits in Bladder Cancer.
 

▲ 通过单药及联合UV处理的细胞活力检测，并结合双因素方差分析交互作用验证，证实Toosendanin（TSN）能选择性增强UV诱导的膀胱癌细胞细胞毒性，表现为显著的TSN×UV协同效应。

Toosendanin (T6S0234) 在膀胱癌细胞中抑制了Fanconi贫血DNA修复通路的激活。UVC处理前给予Toosendanin，能够使FANCI与FANCD2的单泛素化被废止，减弱FANCD2核内灶，并降低FANCI–FANCD2复合体与SLX4的相互作用。定量上，Toosendanin使UVC诱导的FANCI与FANCD2单泛素化分别下降58%与77%，并使FANCD2灶阳性细胞核比例降低27%。Toosendanin下调FA核心亚基，FANCA、FANCC、FANCF与FANCM的RNA水平均一致下降，同时降低STAT1磷酸化并削弱其在上述FA基因启动子上的结合。药理学干预进一步支持该机制：JAK/STAT1拮抗作用可模拟Toosendanin对FANCA、FANCC、FANCF与FANCM的抑制，而JAK/STAT1激活可削弱其下调效应，符合“Toosendanin通过抑制JAK/STAT1而抑制FA活性”的结论。在体内，Toosendanin使T24异种移植瘤体积降低，削弱FANCI/FANCD2单泛素化，持续下调FANCA、FANCC、FANCF与FANCM的表达，并降低STAT1磷酸化。Toosendanin还增强了顺铂在膀胱细胞中的细胞毒效应，并在膀胱癌细胞中选择性增强UVC所致的细胞毒反应，实验数据有力支持其在UVC条件下的肿瘤选择性增敏作用。[6]

■ 3. 结语
Toosendanin 通过调控细胞周期核心蛋白及凋亡信号通路发挥作用，诱导细胞周期阻滞并激活线粒体及半胱天冬酶依赖的内源性凋亡。文献证据显示其在急性髓系白血病中通过靶向DDX5抑制c-Myc介导的蛋白合成，具显著抗肿瘤活性；在肺纤维化模型中通过抑制p16实现抗纤维化与抗衰老效果；在乳腺和膀胱癌模型中表现出抑制肿瘤生长的能力，同时存在肝毒性相关的线粒体及氧化应激损伤。其杀蚊活性展现了跨物种的生物活性价值。未来研究可聚焦于开发其抗癌与抗纤维化治疗潜力，探讨肝毒性的防控策略，以及优化其作为昆虫防控的应用，同时深化分子机制及跨物种功能的理解。

■ 4. Q&A
Q1: Toosendanin 抑制急性髓系白血病的主要机制是什么？
A1: Toosendanin 通过直接靶向RNA解旋酶DDX5，促进其通过蛋白酶体和溶酶体途径降解，进而损伤c-Myc转录网络，抑制核糖体生物发生和蛋白质合成，导致细胞周期阻滞和依赖caspase的细胞凋亡。

Q2: Toosendanin 如何在肺纤维化模型中发挥抗纤维化作用？
A2: Toosendanin 抑制p16转录激活，减少细胞衰老及SASP细胞因子，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，从而通过p16相关通路减轻纤维化，体内外实验均支持其抗纤维化效果。

Q3: 有哪些证据显示 Toosendanin 存在肝毒性？
A3: 在小鼠模型中，Toosendanin给药导致肝酶升高和肝组织损伤，包括高剂量引起的肝细胞坏死；在斑马鱼中也观察到剂量和时间依赖性的肝毒性，反映其对肝细胞线粒体功能和氧化应激的干扰。

■ 5. 参考文献
[1] Isman MB. Botanical insecticides, deterrents, and repellents in modern agriculture and an increasingly regulated world. Annu Rev Entomol. 2006;51:45-66.
[2] Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007;35(4):495-516.
[3] Yoo Y, Zhang M, Jin S, Lee Y, Jin H, Doan T, et al.. Targeting the senescence‒autophagy axis via p16 INK4a inhibition alleviates pulmonary fibrosis.. Signal transduction and targeted therapy. 2026;11(1):.
[4] He X, Chen Z, Luo J, Chen H, Hou Y, Liu D, et al.. Toosendanin suppresses acute myeloid leukemia by targeting DDX5/c-Myc axis to inhibit protein synthesis.. Journal of translational medicine. 2026;24(1):.
[5] He X, Zhen Y, Lin P, Lin T, Chang Y. Drug-Drug Interaction between Toosendanin and Tamoxifen and Its Potential Mechanism.. Chemotherapy. 2025;():1-8.
[6] Zhao W, Xie Z, Zhu L, Li W. TSN Disrupts Fanconi Anemia Pathway Activation Through JAK/STAT1-Mediated Transcriptional Repression of FA Core Subunits in Bladder Cancer.. Dose-response : a publication of International Hormesis Society. 2025;23(4):15593258251406039.