D-乳酸化的生成机制及在免疫调控与疾病进程中的作用
2026-09-11 来源:本站 点击次数:49
简述
D-乳酸化是近年来发现的赖氨酸乳酰化修饰同分异构体之一，其生成途径与经典的L-乳酸化不同，主要经由乙二醛酶途径产生的S-D-乳酰谷胱甘肽对蛋白质进行非酶促共价修饰。研究揭示，D-乳酸化在免疫细胞激活过程中通过靶向RelA等关键信号分子发挥炎症"刹车"功能，其调控异常与严重炎症表型及不良预后密切相关。
D-乳酸化是近年来发现的赖氨酸乳酰化修饰同分异构体之一，其生成途径与经典的L-乳酸化不同，主要经由乙二醛酶途径产生的S-D-乳酰谷胱甘肽对蛋白质进行非酶促共价修饰。研究揭示，D-乳酸化在免疫细胞激活过程中通过靶向RelA等关键信号分子发挥炎症"刹车"功能，其调控异常与严重炎症表型及不良预后密切相关。
一、D-乳酸化的发现：如何从L-乳酸化研究中浮现？
自研究者首次报道组蛋白赖氨酸L-乳酰化修饰以来，该领域经历快速扩展。随着研究的深入，科学家发现赖氨酸乳酰化存在三种同分异构体：L-乳酰化、D-乳酰化以及N-ε-羧乙基化。由于这三种修饰具有相同的分子量和高度相似的结构，通过常规高效液相色谱-质谱分析难以彼此区分。直到2024年，研究团队通过开发正交技术方法，才成功区分并鉴定了这三种异构体，确立了L-乳酰化是细胞响应糖酵解过程的主要形式，同时也揭示了D-乳酰化作为独立修饰类型的存在。
二、D-乳酰化的生成机制：与L-乳酰化有何本质不同？
L-乳酰化主要由L-乳酸经酶促途径驱动，依赖于乳酰辅酶A作为底物，由p300/CBP等乙酰转移酶催化写入。而D-乳酰化的生成路径截然不同，它是一个非酶促过程。
D-乳酰化的发生依赖于乙二醛酶途径。糖酵解副产物甲基乙二醛与谷胱甘肽在乙二醛酶1催化下结合，生成S-D-乳酰谷胱甘肽（LGSH）。LGSH作为一种高活性中间代谢物，可通过分子内酰基转移，将其乳酰基团非酶促地共价连接至蛋白质赖氨酸残基上。乙二醛酶2则负责水解LGSH，生成D-乳酸并再生谷胱甘肽，从而逆转这一过程。因此，乙二醛酶2的活性状态直接调控着D-乳酰化的水平。
三、D-乳酰化的功能证据：如何在免疫调控中发挥作用？
研究者首次揭示了D-乳酰化的关键免疫功能。研究发现，在免疫细胞（如巨噬细胞）被病毒或细菌激活后，乙二醛酶2的表达水平通过NF-κB依赖的TTP介导的mRNA降解机制显著下调。乙二醛酶2的降低导致其底物LGSH大量积累，进而驱动靶蛋白上的D-乳酰化修饰水平升高。
研究进一步证实，RelA（NF-κB通路的核心亚基）是D-乳酰化的关键靶点之一。RelA蛋白上的特定位点（如K310）发生D-乳酰化后，可削弱其与DNA的结合能力，从而抑制NF-κB信号通路的过度激活。因此，D-乳酰化构成了一个代谢自限性负反馈环：免疫激活→乙二醛酶2下调→LGSH积累→RelA D-乳酰化→炎症信号减弱。当这一调控轴失调时，可能导致严重炎症表型，并与不良预后相关。
四、D-乳酰化与疾病：潜在的研究方向与临床意义
D-乳酸本身是原核生物的主要乳酸形式，在人体内异常代谢造成的D-乳酸堆积与短肠综合征、急性神经损伤、肝脏稳态失衡及肿瘤发生发展密切相关。D-乳酸所驱动的D-乳酰化修饰，可能在消化系统疾病、脑部疾病及肿瘤等领域发挥重要作用。目前，D-乳酰化在肿瘤中的研究仍相对匮乏，其是否参与肿瘤代谢重编程、免疫逃逸或治疗耐药等过程，有待进一步探索。
结语
D-乳酸化作为一种非酶促修饰，其产生不依赖经典"写入器"，而是由代谢物SLG在特定条件下直接驱动，在炎症负反馈中扮演独特角色。D-乳酸化、L-乳酸化及羧乙基化等其他异构体可能在不同细胞状态或病理阶段协同或竞争地影响蛋白功能，共同构成复杂的乳酸化调控网络。
在D-乳酸化的机制研究中，高特异性、能精准区分D-乳酸化与其同分异构体的抗体是获取可靠数据的基础。斯达特提供 D-Lactyl Lysine Rabbit Polyclonal Antibody（S0B60199）。该泛抗体可特异性识别蛋白质上的D-乳酰化赖氨酸残基，适用于Western Blot、免疫沉淀等多种实验场景，可有效支持科研人员在炎症调控、免疫代谢及非酶促修饰相关机制研究中的核心检测需求。
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本文由斯达特技术专家团审核发布
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