▲Tasquinimod (T6695)，CAS: 254964-60-8的化学结构式

Tasquinimod (T6695)，CAS: 254964-60-8，是一种具有抗血管生成活性的低分子化合物，兼具对HDAC通路的高亲和力调控与对炎症警报蛋白S100A9的抑制作用。其机制上，Tasquinimod以约10–30 nM的Kd结合HDAC4的Zn2+结合结构域，从而影响依赖HDAC4的转录抑制程序，进而改变染色质状态与基因表达。同时，Tasquinimod作为S100A9抑制剂，可削弱S100A9经TLR4与RAGE等受体驱动的炎症与促血管生成信号，降低髓系细胞对微环境的促血管重塑能力[2]。

在HDAC通路中，组蛋白乙酰化由乙酰转移酶与去乙酰酶的动态平衡维持。IIa类HDAC（如HDAC4）作为信号响应型转录共抑制子，在胞质与细胞核间穿梭，并组装多蛋白复合体以介导位点特异性的去乙酰化与染色质压缩[1]。Tasquinimod占据HDAC4的Zn2+结合结构域，为研究者提供了化学学工具以调节HDAC4相关复合体的组装或活性，从而解析HDAC4依赖的染色质调控如何整合环境线索，控制与内皮支持、基质互作、应激与代谢适应相关的基因集合。

Tasquinimod对S100A9与HDAC4的双重作用将细胞外炎症感知与细胞内表观遗传控制相联结。在富含S100A9的髓系细胞塑造血管生成的体系中，Tasquinimod可用于减弱S100A9介导的TLR4/RAGE信号，并相应降低对内皮与基质区室的促血管指令[2]；同时通过调控HDAC4，可检验抗血管生成效应是否由转录抑制程序的变化所强化，例如限制促血管因子表达或稳定反血管生成状态[1]。因此，Tasquinimod适合作为探针解构炎症警报蛋白与以HDAC4为核心的共抑制机制对新生血管动力学及微环境重塑的相对贡献。

在研究应用上，可将Tasquinimod用于内皮管形成、主动脉环或基质栓等血管生成模型，定量评估血管起始与成熟的改变，并结合含S100A9功能髓系细胞的共培养以解析细胞间信号依赖；同时开展以染色质为中心的研究（如HDAC4占位ChIP-seq、组蛋白乙酰化谱与RNA-seq），描绘选择性作用于HDAC4后产生的转录与表观遗传特征[1,2]。

■ 2. 文献分享
■ 2.1 Tasquinimod enhances the sensitivity of ovarian cancer cells to cisplatin by regulating the Nur77-Bcl-2 apoptotic pathway

▲HDAC4 在正常卵巢上皮细胞、卵巢癌细胞及顺铂耐药卵巢癌细胞中的表达水平 (A) qPCR 检测 HDAC4 mRNA 相对表达：与人正常卵巢上皮细胞 IOSE80 相比，卵巢癌细胞 SKOV3 中 HDAC4 mRNA 显著上调；顺铂耐药株 SKOV3/DDP 的 HDAC4 表达进一步升高。* vs IOSE80，# vs SKOV3。 (B) Western blot 蛋白检测及定量：蛋白水平趋势与转录水平一致，SKOV3 细胞 HDAC4 蛋白表达高于 IOSE80，SKOV3/DDP 耐药株 HDAC4 蛋白累积量最高；β-actin 为内参蛋白。* vs IOSE80，# vs SKOV3。

Tasquinimod (T6695) 可阻断HDAC4依赖的MEF2招募至DNA，从而提高靶基因Nur77的表达，并作为HDAC4抑制剂发挥作用。在卵巢癌细胞模型中，Tasquinimod于24小时与48小时均显著降低细胞活力。在SKOV3及其顺铂耐药株SKOV3/DDP中，Tasquinimod降低细胞迁移与HDAC4表达，同时上调Nur77表达。Tasquinimod还提高Nur77与caspase‑3的表达，且细胞运动性与Tasquinimod的加入呈负相关。在体内实验中，于接种SKOV3/DDP后的裸鼠模型，Tasquinimod显著降低肿瘤直径与质量，并降低肿瘤组织内的HDAC4水平；同时提高Nur77与Bcl‑2（BH3结构域特异）水平。研究结论指出，Tasquinimod上调Nur77/Bcl‑2通路以诱导SKOV3/DDP细胞发生凋亡，并增强顺铂在SKOV3/DDP异种移植瘤中的抗肿瘤效应。[3]

■ 2.2 Preclinical efficacy of tasquinimod in myelodysplastic neoplasms: Restoring erythropoiesis and mitigating bone loss.
 

▲A、B：免疫荧光成像

A 组、B 组为两组不同荧光染色批次 / 视野的骨髓切片多色免疫荧光图：紫色为 DAPI（细胞核标记），不同彩色荧光标记 CD68 的两个不同表位（CD68RU510A9、CD68B510A9），用于观察巨噬细胞上两个表位的空间共分布情况。
C：共定位（% overlay）定量统计
横坐标：两个检测指标CD68RU510A9、CD68B510A9；分组：健康对照组（Healthy，蓝色）、MDS 患者组（红色）；纵坐标为两个 CD68 信号的重叠共定位百分比。

Tasquinimod (T6695) 被描述为抑制S100A9的小分子，其作用与抑制S100A9/TLR4/NF‑κB轴相关。在人源间充质基质细胞中，Tasquinimod 有效抑制S100A9诱导的PD‑L1上调，使其水平降至刺激后的近一半；在以S100A9预处理的共培养体系中，Tasquinimod 挽救了CAF‑C集落形成数。动物实验显示，Tasquinimod 通过骨髓微环境调节造血并改善骨小梁结构。在野生型与NHD13小鼠连续12周给药后，Tasquinimod 使骨体积分数提高约两倍，并分别使两组的小梁数增加约29%与32%。Tasquinimod 抑制骨吸收，从而提升骨量；综合分析表明，Tasquinimod 通过降低骨转换提高了骨量与骨强度。与此一致，在椎体压缩实验中，野生型小鼠经 Tasquinimod 处理后可承受的最大受力提高。Tasquinimod 对骨髓髓系群体产生差异性影响：在Tasquinimod 作用下，NHD13小鼠的Ly6G阳性粒细胞较野生型增加，而野生型小鼠的Ly6C阳性单核细胞减少。上述结果共同表明，Tasquinimod 作用于与S100A9相关的炎症途径，缓解S100A9驱动的基质细胞免疫调控改变，恢复体外造血支持能力，并通过抑制骨转换（尤其骨吸收）提升体内骨量与力学性能。[4]

■ 2.3 Targeted inhibition of M2 macrophages polarization via a PDC attenuates chronic pancreatitis through the PPARα pathway.

▲M2 肽 - Tasq 偶联化合物的分子设计、合成及表面等离子体共振（SPR）结合验证 (A) 分子对接：母体小分子 Tasq 与靶蛋白结合模式，配体与 Lys86、Lys113 形成氢键相互作用，确定修饰位点。 (B) 小分子改造：Tasq 末端三氟甲基苯基替换为活化琥珀酰亚胺酯，得到可与氨基偶联的中间体 Tasq-1。 (C) 肽 - 小分子偶联合成：Tasq-1 与含多个赖氨酸残基的 M2 型巨噬细胞靶向肽（YEQDPWGVKWWYGGGSKKK，M2pep-Linker）发生酰胺缩合，生成靶向探针 M2pep-Tasq。 (D) SPR 亲和力检测：左图为不同浓度梯度 M2pep-Tasq 的传感图谱；右图稳态拟合曲线，证明该探针可与靶标发生浓度依赖性特异性结合。

Tasquinimod (T6695) 在本研究中被用于解析其与S100A9的相互作用并开展化学改造以实现与肽的偶联。分子对接用于预测Tasquinimod在S100A9上的结合位点，结果显示其喹啉环是参与该相互作用的主要活性基团。在预测位点内，Tasquinimod与S100A9呈现良好的空间互补性，并与蛋白产生π-π堆积与氢键作用。更具体地，Tasquinimod的萘基环与Lys86的碳原子形成π-H堆积，其羧基氧（作为氢键受体）与Lys113的氮原子形成氢键，同时与周围残基之间存在范德华作用力；这些作用共同显著贡献于Tasquinimod与S100A9的总体结合能。为提升结合活性并增强与靶向肽的连接能力，研究通过引入连接臂对Tasquinimod进行了结构改造。在合成步骤中，通过与1-羟基吡咯烷-2,5-二酮反应激活其羧基，从而提高Tasquinimod在后续反应中的活性。研究还合成了带有荧光基团的FITC-Tasquinimod，为体内成像等实验流程提供了工具。这些结果界定了Tasquinimod与S100A9的预测分子识别方式，并描述了其在本研究中用于定向化应用的化学改造策略。[5]

■ 2.4 Succinate receptor 1 restricts hematopoiesis and prevents acute myeloid leukemia progression.

▲SUCNR1 表达与急性髓系白血病临床特征、预后及体内细胞浸润表型分析 (A) Kaplan-Meier 总生存曲线：SUCNR1 高表达组患者总生存期显著优于低表达组（P=0.023）。 (B) 无进展生存曲线：SUCNR1 高表达对应更长的无进展生存期，两组差异具有统计学意义（P=0.0089）。 (C) 箱线图：低分化亚型 M0–M3 患者 SUCNR1 mRNA 表达水平显著高于高分化 M4–M5 亚型（P=9.4×10⁻⁵）。 (D) 小提琴图：AML 患者骨髓样本 SUCNR1 表达显著高于健康对照人群（P<0.0001）。 (E) 小鼠骨髓 TBM 模型流式定量：琥珀酸（Succ）处理组 hCD33⁺白血病细胞骨髓浸润比例显著高于溶剂对照 Veh 组（P=0.026）。

Tasquinimod (T6695) 在改变 Sucnr1 信号的条件下被用于评估其对造血及前体细胞区室的影响。在 Sucnr1-KO 小鼠中，Tasquinimod 将骨髓中扩增的单核细胞数量降低至与野生型相当的水平。它还使骨髓 B 细胞数量在 Sucnr1-KO 与野生型两组中均降至相似水平。在干细胞层面，Tasquinimod 减少了 Sucnr1-KO 小鼠骨髓造血干细胞的扩增，并使两组经药物处理的小鼠造血干细胞指标趋于一致。在功能表现上，Tasquinimod 将 Sucnr1-KO 小鼠骨髓中升高的集落形成能力降低至野生型水平。在纯化的干细胞实验中，Tasquinimod 在首次铺板时抑制了 Sucnr1-KO 造血干细胞的集落形成能力，相比载体对照显示出明确的抑制作用，支持在该背景下由 S100a8/S100a9 驱动的效应。作者并指出，Tasquinimod 的作用起源于造血干细胞区室，并同时涉及髓系与 B 细胞两个谱系，其中髓系效应完全依赖 Sucnr1 缺失，而 B 细胞效应对 Sucnr1 信号的依赖性为部分依赖。[6]

■ 3. 结语
Tasquinimod通过高亲和力结合HDAC4的Zn2+结构域，调控转录抑制程序，同时抑制炎症警报蛋白S100A9，减弱其经TLR4与RAGE介导的促血管生成及炎症信号，从而实现双重机制调节。文献报道显示，Tasquinimod能通过上调Nur77-Bcl-2通路增强卵巢癌细胞对顺铂的敏感性，改善骨髓增生异常综合征模型中的造血功能与骨质结构，支持其在血管生成、免疫调控及血液系统疾病中的多重应用。此外，Tasquinimod的化学修饰为靶向应用和体内成像提供了新工具。未来研究可进一步开发其抗血管生成与免疫调节潜力，优化化学衍生物以实现精准治疗与诊断。

■ 4. Q&A
Q1: Tasquinimod的两个主要靶点及其机制是什么？
A1: Tasquinimod通过结合HDAC4的Zn2+结构域调控转录抑制程序，同时抑制S100A9，减弱其通过TLR4/RAGE介导的促炎和促血管生成信号。

Q2: 文献中Tasquinimod如何影响卵巢癌细胞？
A2: Tasquinimod阻断HDAC4依赖的MEF2招募，提升Nur77表达，激活Nur77-Bcl-2凋亡通路，降低细胞活力与迁移，并增强顺铂的抗肿瘤效果。

Q3: Tasquinimod在骨髓增生异常和骨质流失模型中表现出哪些治疗作用？
A3: Tasquinimod抑制S100A9/TLR4/NF-κB信号，降低基质细胞PD-L1表达，恢复造血集落形成，抑制骨吸收，提升骨量与骨强度，并调节骨髓髓系细胞群体。

■ 5. 参考文献
[1] Haberland M, Montgomery RL, et al. The many roles of histone deacetylases in development and physiology: implications for disease and therapy. Nat Rev Genet. 2009;10(1):32-42.
[2] Ehrchen JM, Sunderkötter C, et al. The endogenous Toll-like receptor 4 agonist S100A8/S100A9 (calprotectin) as innate amplifier of infection, autoimmunity, and cancer. J Leukoc Biol. 2009;86(3):557-566.
[3] Lin Y, Liu Y, Zhu K, Hu M, Li Z, Min X. Tasquinimod enhances the sensitivity of ovarian cancer cells to cisplatin by regulating the Nur77-Bcl-2 apoptotic pathway. Advances in Clinical and Experimental Medicine. 2023;33(2):151-161.
[4] Wobus M, Weidner H, Wehner R, Baumann A, Möbus K, Balaian E, et al.. Preclinical efficacy of tasquinimod in myelodysplastic neoplasms: Restoring erythropoiesis and mitigating bone loss.. HemaSphere. 2026;10(4):e70352.
[5] Kong X, Tao X, Xiang H, Guo F, Wu Y, Lv J, et al.. Targeted inhibition of M2 macrophages polarization via a PDC attenuates chronic pancreatitis through the PPARα pathway.. iScience. 2026;29(2):114839.
[6] Cuminetti V, Boet E, Heugel M, Konieczny J, Bernal A, Gomez M, et al.. Succinate receptor 1 restricts hematopoiesis and prevents acute myeloid leukemia progression.. Nature communications. 2026;17(1):.