2026年9月21日，南方医科大学基础医学院白晓春团队在《Nature Neuroscience》发表题为“Tibial bone compression promotes recovery after brain injury through osteocyte PIEZO1”的研究论文。该研究以小鼠、巴马小型猪为研究对象，利用胫骨动态轴向加压（DCTAL）的力学干预模型，系统揭示了全新的骨‑脑轴调控通路：胫骨施加动态机械压力后，骨细胞通过机械感受通道 PIEZO1 感知力学刺激，经 PIEZO1‑AKT 信号轴驱动骨细胞分泌 HSP70、IL‑1R2、APOL11a 等骨因子释放入血，同时间接提升循环 BDNF、PF4、多巴胺水平；循环因子作用于损伤脑组织，实现抑制神经炎症、减少神经元丢失、促进海马内源性神经再生，最终提升脑损伤动物生存率，改善运动与认知功能。研究证实该生物学效应依靠体液内分泌通路而非外周神经信号传导，同时明确骨折与可控动态力学加载会激活完全不同的骨分子程序，并在大动物模型验证干预的有效性与安全性，为创伤性脑损伤、中风的非侵入式力学康复器械研发提供坚实的临床前理论依据。

1.1 动物模型构建
小鼠部分构建 CCI 诱导的 TBI 模型、MCAO 诱导的缺血性中风模型；使用 Sost - Cre/ERT2 工具小鼠实现骨细胞特异性 Piezo1 条件敲除，设置假手术组、单纯损伤组、损伤加力学加载组等多重对照。大动物选用巴马小型猪建立 CCI 诱导 TBI 模型开展转化层面验证。另外构建胫骨开放骨折模型，对比骨折与 DCTAL 干预带来的生物学差异。同时开展下肢外周神经切断实验排除神经反射通路；采用血清转移实验验证体液循环的作用；胫骨髓腔注射 AAV9 病毒，实现骨骼局部基因过表达与敲低。

1.2 干预与药物处理
主要干预手段为 DCTAL 胫骨动态轴向加压，分别针对小鼠与猪设置适配的力学参数；另外使用 PIEZO1 激动剂 Yoda1、MCB - 22 - 174 模拟力学通道激活；使用 HSP70 中和抗体、重组 HSP70 蛋白开展分子回补与阻断实验；使用 AKT 通路抑制剂探究上游信号调控关系。

1.3 行为学检测体系
小鼠采用爬杆实验评价运动协调能力，Morris 水迷宫用来评价海马依赖的空间学习记忆能力；猪模型使用 T 迷宫、旷场开放实验，评估大型动物的学习记忆与环境探索行为。

1.4 分子、细胞与组织学实验
组织层面采用 MAP2、尼氏染色观察神经元存活状态；GFAP、IBA - 1 染色评估胶质细胞活化水平；TTC 染色评估脑梗死病灶大小；NBD - 胆固醇荧光示踪胆固醇跨器官转运过程。流式细胞术检测损伤脑区各类免疫浸润细胞的占比。利用转录组测序筛选力学响应的骨来源分泌因子；结合 qPCR、蛋白免疫印迹、ELISA 完成基因、蛋白、循环细胞因子检测。体外构建 OGD 氧糖剥夺模型模拟脑细胞缺血损伤；利用原代神经元、HT22 神经元细胞、MLO - Y4 骨细胞开展体外功能验证，收集受力骨组织培养上清用于细胞共培养实验。

1.5 影像学与安全性评价
猪模型使用 3.0T 磁共振成像观察脑组织萎缩与组织保留情况；Micro - CT 检测骨骼骨密度。借助组织切片观察关节、半月板、坐骨神经的形态完整性；检测骨转换标志物评价力学加载对骨代谢带来的影响。

2.1 DCTAL 提升脑损伤动物生存，改善运动与认知功能
在重度 TBI 小鼠中，损伤后开展 DCTAL 干预可以显著提升动物长期生存概率。针对轻、中度 TBI，无论是短期还是长期观察时间点，爬杆实验结果提示 DCTAL 处理能够改善小鼠的运动协调缺陷；Morris 水迷宫探针期结果显示，经过 DCTAL 干预的小鼠空间记忆能力得到明显恢复。同时，较低强度的力学加载同样可以产生治疗效果。研究进一步使用缺血性中风小鼠模型，分别设置中风之前预处理 DCTAL、中风发生之后再给予 DCTAL 两组干预。结果表明，两种干预时机均可以改善中风带来的运动功能缺陷。以上表型结果证明，胫骨动态加压这一力学干预，能够对 TBI、缺血中风两种脑损伤模型起到保护作用。

图 1 整套实验围绕动物整体表型开展，分别在 TBI 小鼠、中风小鼠上评价 DCTAL 干预效果。

2.2 DCTAL 减轻继发性脑损伤，保护神经元并调控脑内炎症与神经再生
MAP2 免疫荧光以及尼氏染色结果显示，DCTAL 干预能够明显减少海马区域神经元丢失；TTC 染色结果证实，DCTAL 干预可以缩小中风模型的脑梗死病灶体积。在神经炎症层面，DCTAL 能够降低星形胶质细胞、小胶质细胞的过度活化水平；流式检测结果显示，损伤脑区浸润的巨噬细胞、炎症型巨噬细胞、中性粒细胞数量下降，脑内促炎因子表达下调、抗炎因子表达上调，整体改善损伤后的炎症微环境。在神经再生层面，结果提示 DCTAL 处理后，海马区神经干细胞、新生未成熟神经元标记物表达水平升高，说明力学刺激可以促进损伤之后内源性神经再生。综合全部结果，DCTAL 通过降低神经元死亡、抑制过度炎症、激活神经再生三条途径改善脑损伤后继发性病理改变。
 

图 2 聚焦脑组织内部病理改变，从神经元存活、炎症反应、神经再生三个维度解析 DCTAL 的组织保护效应。

2.3 骨细胞 PIEZO1 是 DCTAL 发挥脑保护作用的必需分子
首先构建骨细胞特异性 Piezo1 敲除小鼠，蛋白免疫印迹以及免疫染色确认骨细胞当中 PIEZO1 蛋白被特异性敲除。在 Piezo1 正常表达小鼠中，DCTAL 依旧可以改善 TBI 之后运动、认知功能，保护海马神经元；但骨细胞 Piezo1 敲除之后，即便给予 DCTAL 处理，运动、认知修复效应以及神经元保护效应全部消失。为进一步验证 PIEZO1 激活本身就可以介导脑修复，研究向胫骨局部注射 PIEZO1 小分子激动剂 MCB - 22 - 174，不施加机械压力。结果显示，仅药物激活骨 PIEZO1 通道，就可以复现 DCTAL 带来的运动、认知改善与神经元保护。由此证明，骨细胞的 PIEZO1 机械感受通道，是 DCTAL 实现脑损伤修复不可或缺的核心分子。

图 3 利用条件基因敲除动物明确 PIEZO1 的核心地位。

2.4 循环血清介导骨向大脑的保护信号，效应不依赖躯体外周神经
首先开展外周神经切断实验，将小鼠下肢股神经、坐骨神经离断，之后进行 DCTAL 干预。即便切断下肢向中枢传递的躯体神经，DCTAL 依旧可以保护海马神经元，说明保护效果不依靠外周神经传入大脑。随后开展血清转移实验，收集 DCTAL 处理 TBI 小鼠的血清，静脉输注给另外一批没有接受力学刺激的 TBI 小鼠。仅输注处理后的血清，就可以改善小鼠运动、认知表现，减少海马神经元丢失，直接证明血液循环携带的活性物质承担信号传递功能。体外实验分离小鼠胫骨皮质骨组织体外培养，收集骨培养上清，作用于经历氧糖剥夺损伤的神经元。来自 DCTAL 处理野生小鼠的骨上清可以减轻神经元损伤凋亡；如果骨细胞 Piezo1 被敲除，骨上清就失去神经保护活性。全套体内外实验共同证实：力学刺激骨之后，依靠骨分泌进入循环的体液因子发挥脑保护，而非神经通路。

图 4 接受 DCTAL 处理小鼠的血清对创伤性脑损伤小鼠具有保护作用。

2.5 鉴定 PIEZO1 下游关键骨源性保护因子 HSP70、IL - 1R2、APOL11a
对接受 DCTAL 的胫骨皮质骨开展转录组测序，筛选力学响应分泌基因。DCTAL 处理可以诱导骨细胞 PIEZO1 - AKT 通路，促使骨细胞直接分泌 HSP70 释放进入血液；体内使用中和抗体拮抗 HSP70，会部分抵消 DCTAL 的治疗效果；体外、体内补充重组 HSP70，能够缓解神经元损伤，改善 TBI 小鼠功能缺陷。同时 DCTAL 还会间接提升循环 BDNF、PF4、多巴胺水平协同参与修复。

图 5 DCTAL 升高血清神经保护修复因子，刺激骨细胞释放 HSP70 以促进 TBI 后恢复。

IL - 1R2 作为诱骗受体，能够结合促炎 IL - 1 分子，抑制脑损伤相关炎症反应。APOL11a 为本研究重点解析的全新骨因子，示踪实验证实 APOL11a 参与介导骨骼来源胆固醇向受损脑组织转运。利用胫骨骨髓腔 AAV 病毒工具，骨局部过表达 Apol11a 能够改善脑损伤预后；敲低骨 Apol11a，则会削弱 DCTAL 带来的治疗收益。综上，骨细胞在 PIEZO1 激活之后释放多种骨因子，分工完成抗神经元凋亡、抑制炎症、胆固醇转运的多重保护作用。

图 6 APOL11a 与 IL‑1R2 是力学诱导的骨源性因子，在 TBI 后发挥神经保护与抗炎功能。

2.6 DCTAL 在猪大动物模型验证有效性与安全性；骨折与 DCTAL 存在完全不同分子程序
按照大动物适配参数实施 DCTAL 干预，结果显示 DCTAL 可以延长重度 TBI 猪生存时间；T 迷宫、旷场行为学提示动物运动、认知功能得到改善；磁共振影像提示 DCTAL 能够减少创伤造成的脑半球萎缩，减少脑实质神经元丢失。安全性检测提示短期 DCTAL 干预，不会造成骨密度下降，不会破坏关节、半月板、坐骨神经结构。同时，将 DCTAL 处理猪的血清输注给免疫缺陷 TBI 小鼠，同样可以产生神经保护，再次印证血清介导的作用模式。

图 7 采用巴马小型猪开展大动物转化验证。

同样是骨骼受到损伤刺激，骨折并不能诱导 HSP70、IL - 1R2、APOL11a 这套保护性骨因子程序，反而提升促炎因子水平，无法减轻脑损伤神经元丢失。这一组对照明确区分：可控动态力学加压与骨折创伤，激活两套截然不同的骨分子响应，骨折并不能带来脑修复收益。

图 8 设置胫骨骨折作为重要对照。

3.1 完整证实反向骨 - 脑轴的功能存在
既往研究大多聚焦脑对骨骼的调控效应。该研究从体内表型、遗传操作、血清转移、大动物验证多个层面，完整建立“力学刺激骨细胞感受骨因子内分泌入血促进脑损伤修复”的反向骨脑轴通路，拓展器官间远距离交互的认知。

3.2 确立骨细胞 PIEZO1 作为骨 - 脑轴的机械感受核心
借助骨细胞特异性条件敲除模型，提供强有力的在体遗传证据，证明骨细胞 PIEZO1 通道是力学信号转化为脑保护效应的必需分子，将机械感知蛋白和远端中枢修复表型直接关联。

3.3 发现一批力学响应骨因子，揭示胆固醇跨器官转运参与脑损伤修复
本研究解析 HSP70、IL - 1R2 的保护功能，尤其挖掘出功能未知的 APOL11a，揭示骨骼可以通过 APOL11a 介导胆固醇向损伤脑区转运，拓展骨因子参与中枢损伤修复的分子机制。

3.4 完成从小鼠到大动物完整证据链，厘清骨创伤与力学加载的差异
多数神经保护基础研究止步于小鼠模型，该研究同步完成猪 TBI 模型验证，提升转化可信度；骨折对照实验澄清误区，证明并不是骨骼发生损伤就可以保护大脑，必须是特定动态力学刺激，为后续非侵入式胫骨力学康复器械开发提供充分的临床前支撑。

4.1 骨骼的内分泌功能值得进一步挖掘
骨骼不仅仅承担机械支撑功能，还是重要的内分泌器官。除既往报道的骨钙素等分子之外，在力学刺激条件下骨细胞可以释放多种功能骨因子。骨骼对中枢神经系统的远距离调控潜力，在神经损伤、神经退行性疾病领域拥有很大的研究空间。

4.2 力学干预是神经系统疾病极具潜力的非药物策略
TBI、中风至今缺少特效药。本研究提示，对远端外周器官实施可控力学刺激，能够调动机体自身内源内分泌修复网络，实现对中枢损伤的改善。该思路对于无法自主开展运动康复的瘫痪脑损伤患者，具备现实的康复参考价值。

4.3 严谨的对照实验是机制结论可信的保障
整篇文章设置大量关键对照：骨细胞特异性基因敲除区分细胞来源；神经切断区分神经通路与体液通路；血清转移直接验证循环因子；骨折对照区分创伤与力学加载效应。多重实验相互印证，规避单一实验带来的结论偏差，为机制解析树立范式。

4.4 基础向临床转化要重视大动物阶段的验证
大量神经保护靶点在小鼠模型有效，但在大动物以及临床阶段宣告失败。该研究没有局限于小鼠结果，主动开展猪大动物实验，提前评估有效性、安全性，是向临床器械转化十分关键的一步。

4.5 内源修复往往依靠多分子协同作用
DCTAL 带来脑保护并不是单一分子完成，是 HSP70、IL - 1R2、APOL11a 连同间接上调的 BDNF、PF4、多巴胺协同实现抗炎、抗凋亡、脂质转运多重效果。提示针对复杂继发性脑损伤病理，内源多靶点激活策略，相比单一分子给药，更加适配体内真实病理环境。

参考文献：
Cai, Z., Zhang, Z., Wang, Y. et al. Tibial bone compression promotes recovery after brain injury through osteocyte PIEZO1. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02422-w

作者介绍： 白晓春，教授，博士生导师，现任南方医科大学基础医学院院长，广东省骨与关节退行性疾病重点实验室主任。

研究方向：
长期从事骨生物学研究，主要研究兴趣：(1)骨与关节退行病变的机制与干策略；(2)骨与软骨组织损伤与修复；(3)骨与其他组织器官互作和人体健康。

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