过渡金属催化C-H键活化一直备受关注，利用导向基团（DG）来实现C-H键的活化成为最近的研究热点，但很多类型的反应需要在底物上预装导向基，这会增加了额外的反应步骤，从而降低了反应的经济性。近年来，南开大学叶萌春课题组（课题组主页http://www.yechem.cn/）一直致力于配体锚定双金属催化（Ni-Al）的方法来活化C-H键，他们设计并合成了一系列的膦氧配体，无需预装导向基，便可实现C-H键活化。膦氧配体（phosphine oxide）泛指含有P(O)-H结构的三价膦有机物。相比于普通的三芳基或者烷基膦化物，该类膦化物易于合成且在空气中较为稳定。在合适的条件下，该膦化物的H原子可以从P原子迁移至O原子，形成强配位能力的三取代膦化物，可以用作各类金属的配体。南开大学叶萌春团队自2014年成立以来，长期致力于新型膦氧配体的创制和应用研究，形成了多个骨架系列的膦氧配体（图1）。

图1 各类不同骨架的膦氧配体

下面介绍一下叶萌春团队最近关于膦氧配体的研究成果：

2017年，叶萌春团队报道了镍-铝双金属催化对映体选择性环丙基甲酰胺类与烷基炔烃实现的环加成，其中膦氧配体-镍-铝组合在反应过程中十分关键，它主要通过活化环丙烷底物与镍氧化加成和稳定中间态，通过该方法合成了一系类实用底物，产率高达99%，ee 值高达94%^[1]。

2018年，叶萌春课题组实现了镍-铝双金属催化催化咪唑与烷基烯烃的立体选择性和区域选择性的C-H键环加成，TADDOL手性膦氧配体与镍-铝联合使用下，合成了具有β-立体中心点的咪唑类化合物，该配体打破了镍催化对配体的敏感和立体选择性差的壁垒（图3）^[2]。

图3

2020年，叶萌春课题组报道了BINOL类型的膦氧配体和Ni-Al双金属催化体系实现了二茂铁烯基酰胺与炔烃的环化反应（图4）^[3]。2021年，他们又实现了烯基酰胺选择性的C(sp3)-H的断裂， 在Ni(cod)2和Al(t-Bu)3双催化作用下，TADDOL膦氧为配体，甲苯为溶剂，110℃氮气氛围下反应10小时，该反应对各种环状和非环状的烯基酰胺都具有很好的耐受性（图5）^[4]。

图4

图5

2021年，他们报道了配体控制Ni(0)−Al(III)双金属催化2-吡啶烷酮C3-H烯烃化，合成了一系类高产率的2-吡啶烷酮衍生物，双功能的PO配体联合Ni-Al双金属对区域选择提供了巨大的帮助，突破了吡啶C4和C6缺电子导致的2-吡啶烷酮类底物的反应活性（图6）^[5]。

图6

2022年，该课题组报道了一种膦氧配位Ni-Al双金属催化炔烃与β-C-H键的氢芳化反应，从而合成了一系列C4-烯基化的2-苯基苯并咪唑衍生物，具有底物范围广泛、收率高、化学选择性出色等特点。值得注意的是，膦氧配位Ni-Al双金属催化能够有效地引导镍通过七元金属环进行β-C-H键的氢芳化反应，从而避免了高张力四元镍环的形成（图7）^[6]。

图7

通过广泛的应用研究，该团队证实了该类膦氧配体是独特的双官能化配体，可以很好地桥联Ni(0)和烷基Al双金属，高效催化各类C-H和C-C键活化反应，不仅可以获得好的反应活性和选择性，而且可以产生传统膦配体无法实现的新反应性（图8）。这些结果显示，空气稳定且易于合成的膦氧配体是一类具有特殊功能的三价膦配体，在合适的激活条件下，不仅具备传统膦配体的各种功能，成为传统膦配体的完美替代物，而且具备额外的多功能位点，有望为多功能协同催化提供重要的设计平台。随着协同催化技术的发展和日益增长的需求，该类配体在有机合成及不对称催化合成中有望受到越来越多的重视和更加广泛的应用。

图8

叶萌春教授简介

叶萌春，南开大学元素有机国家重点实验室教授，博士生导师。2001年，兰州大学化学化工学院获得学士学位，2006年，师从中科院上海有机化学研究所唐勇院士，获得理学博士学位。2008年，赴美国University of North Carolina at Chapel Hill医学院Hengming Ke课题组从事博士后研究，学习结构基础的药物设计。2009年，转赴美国Scripps研究所Jin-Quan Yu课题组从事C-H键活化研究。2014年受国家青年人才计划资助，受聘于南开大学化学学院，从事独立科研工作，主要进行有机合成方法学和不对称催化研究。在惰性化学键活化如C-H 和C-C 键的活化和廉价金属催化领域开展了原创性研究，提出了底物和配体锚定催化的仿生催化模式，发展了新型膦氧配体协同的Ni-Al 双金属催化剂，为惰性化学键的不对称催化转化做出了贡献。至今在Nat. Chem., Nat. Comm., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed和CCS Chem.等顶级化学期刊发表论文50余篇，总引用2300余次。2017年获Thieme Chemistry Journal Awards，并先后担任《中国化学快报》、《中国科学：化学》和《ACS Catalysis》等期刊的青年编委。

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1. Qi-Sheng Liu, De-Yin Wang, Zhi-Jun Yang, Yu-Xin Luan, Jin-Fei Yang, Jiang-Fei Li, You-Ge Pu, and Mengchun Ye, Ni–Al Bimetallic Catalyzed Enantioselective Cycloaddition of Cyclopropyl Carboxamide with Alkyne. Journal of the American Chemical Society, 2017, 139 (50), 18150-18153.

2. Yin-Xia Wang, Shao-Long Qi, Yu-Xin Luan, Xing-Wang Han, Shan Wang, Hao Chen, and Mengchun Ye. Journal of the American Chemical Society, 2018, 140 (16), 5360-5364.

3. H. Chen, Y.-X. Wang, Y.-X. Luan, M. Ye, Enantioselective Twofold C−H Annulation of Formamides and Alkynes without Built-in Chelating Groups. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 9428.

4. Rong-Hua Wang, Jiang-Fei Li, Yue Li, Shao-Long Qi, Tao Zhang, Yu-Xin Luan, and Mengchun Ye. ACS Catalysis, 2021, 11 (2), 858-864.

5. Ge Yin, Yue Li, Rong-Hua Wang, Jiang-Fei Li, Xue-Tao Xu,* Yu-Xin Luan,* and Mengchun Ye* Ligand-Controlled Ni(0)−Al(III) Bimetal-Catalyzed C3−H Alkenylation of 2‑Pyridones by Reversing Conventional Selectivity. ACS Catalysis. 2021, 11, 4606.

6. Qi, SL., Liu, YP., Li, Y. et al. Ni-catalyzed hydroarylation of alkynes with unactivated β-C(sp2)−H bonds. Nat Commun 13, 2938 (2022). 

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