调节生理过程关键角色的GPR120(FFA4)结构与功能及其相关实验的介绍
2024-10-08 来源:本站 点击次数:1564人体的自由脂肪酸受体（FFARs）属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，它们主要负责识别不同种类的脂肪酸，包括长链脂肪酸、中链脂肪酸和短链脂肪酸。FFARs与特定的脂肪酸结合，启动细胞内信号传导途径，调节多种生理过程。GPR120（又称FFAR4）是FFARs的其中一种亚型，对多不饱和脂肪酸（如ω-3脂肪酸）特别敏感。它主要分布在肠道、脂肪组织、胰岛β细胞等组织中，参与调节胰岛素敏感性、炎症反应和脂肪代谢等过程。
GPR120结构与功能
人类GPR120的编码基因位于10q23.33，GPR120由经典的七重跨膜蛋白组成。人GPR120包含短亚型(GPR120S，361个氨基酸组成)和长亚型(GPR120L，377个氨基酸组成)两种剪接变体。下图为GPR120的作用机制。这些过程主要与炎症性疾病、肥胖和胰岛素抵抗有关。
GPR120结构与功能
人类GPR120的编码基因位于10q23.33，GPR120由经典的七重跨膜蛋白组成。人GPR120包含短亚型(GPR120S，361个氨基酸组成)和长亚型(GPR120L，377个氨基酸组成)两种剪接变体。下图为GPR120的作用机制。这些过程主要与炎症性疾病、肥胖和胰岛素抵抗有关。
GPR120参与了多种细胞过程，发挥着多种生理功能，包括神经保护作用、抗增殖、伤口愈合、食欲控制及肠道激素分泌调节、脂肪生成调控、抗炎、抗糖等功能。（如图）
神经保护功能：GPR120广泛表达在中枢神经系统。例如，在小胶质细胞和下丘脑细胞中，GPR120与GPR40共同参与高脂肪饮食时的能量稳态和炎症调节；GPR120的激活能够通过调节GPR120/β-arrestin2/TAK1结合蛋白-1通路，挽救行为障碍和脑水肿等。
抗增殖功能：GPR120与脂肪类营养物质中的游离脂肪酸（FFAs）结合，参与调控大肠癌、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌等癌症。
伤口愈合功能：GPR120在皮肤组织中也同样被发现其广泛表达，GPR120被激活能够促进伤口愈合。
食欲控制和肠道激素分泌的调节：食欲和肠激素分泌是控制2型糖尿病的重要方式。作为食物脂肪感受器，GPR120在环状上皮中高表达。在弓形核神经元中，GPR120与神经肽γ共表达，能够引起厌食，减少食物摄入。一些长链脂肪酸能够激活GPR120，使其抑制ghrelin的释放（ghrelin是胃细胞分泌的一种神经肽，具有增强食欲、促进摄食、调节能量平衡等作用）。更准确的机制需要进一步研究。
脂肪生成：GPR120也存在于脂肪组织中，参与脂肪细胞的发育、分化及脂肪形成。
抗炎功能：炎症通常与β细胞功能受损和胰岛素敏感性降低有关，FFAs能够靶向GPR120发挥抗炎功能。
抗糖功能：与其他FFARs成员类似，GPR120也具有抗糖功能。GPR120高表达在肠内分泌细胞中，被激活后能够促进肠降血糖素GLP-1的分泌。GPR120也在小肠粘膜K细胞中表达，被激活后能够促进抑胃肽(GIP)的分泌，降低血糖水平。GPR120的缺乏会导致代谢平衡失调，引起胰岛素抵抗。这些结果都表明GPR120是2型糖尿病治疗药物的合适靶点。
GPR120相关药物研发
TUG-891是一种有效且有选择性的GPR120激动剂，由南丹麦大学和格拉斯哥大学合作开发，能够刺激胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放，增强葡萄糖的摄取，抑制促炎细胞因子的分泌，有可能成为2型糖尿病和肥胖症的治疗药物。不过，TUG-891对于GPR120的选择性存在明显的种属差异，因此在动物实验中的结果可能不完全适用于人类。
GPR120激动剂种类较多，除了TUG-891，还包括AZ13581837，CpdA，Metabolex-36，GW-9508，GSK137647等。许多基础研究已经表明GPR120在机体代谢中具有一定作用，不过GPR120靶点药物研发相对滞后，可能是因为我们对该受体的生物学作用和具体机制了解得还不够全面。因此，未来需要加强对GPR120生物学作用的研究。
格宁生物GPR120相关实验
GPR120：IP-1检测
下图为HEK293 FFA4 Gq细胞系，过表达人GPR120受体，用于检测受体激动剂刺激引起的细胞内IP-1水平的升高。
下图为CHO-K1 Rat FFA4 Gq细胞系，过表达大鼠GPR120受体，用于检测受体激动剂刺激引起的细胞内IP-1水平的升高。
参考文献
[2] Shimpukade B , Hudson B D , Hovgaard C K ,et al.Discovery of a potent and selective GPR120 agonist[J].Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(9):4511.DOI:10.1021/jm300215x.
[3] Mao C , Xiao P , Tao X N ,et al.Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor[J].Science, 2023.
相关文章
更多 >