从痛觉到精神疾病：揭秘NTSR1的治疗潜力及相关药物的研发
2025-07-15 来源:本站 点击次数:108神经降压素受体1（neurotensin receptor 1, NTSR1）属于A类G蛋白偶联受体，在中枢神经系统、心血管系统和胃肠道系统中高表达。该受体由其内源性配体神经降压素（neurotensin，NTS）激活，介导多种生理功能的调控，包括维持血压体温稳态、传导痛觉信号以及提供神经保护等。因此，NTSR1是治疗药物成瘾、肥胖、疼痛、帕金森病和精神分裂症的重要靶点。
NTSR1相关信号通路
NTSR1的内源性配体为NTS（神经降压素），NTSR1和NTS结合后在细胞内产生的不同信号传导通路如下图所示。
NTSR1主要的功能作用
NTSR1具有广泛的生物学意义：它参与调控多种生理过程，其功能异常与多种疾病相关，因此成为药物研发和疾病治疗的重要潜在靶点。
代谢平衡调节与代谢疾病：
神经传递调控与神经系统疾病：
血管张力调节：在外周组织中，NTSR1激活的信号通路参与调控血管的舒张与收缩，对维持血压稳定具有重要作用。
NTSR1相关药物研发
NTSR1是重要的潜在药物靶点，其变构调节剂SBI-553作为一种新型药物，能有效缓解急慢性疼痛且无阿片类药物成瘾风险，并在动物模型中显示出治疗精神刺激剂滥用的潜力。
SBI-810（SBI-553的衍生物）同样是一种βarr2偏向性NTSR1变构调节剂。它选择性激活镇痛相关的βarr2信号通路，规避了NTSR2和βarr1信号的激活，从而避免引发成瘾反应。
图示SBI-810作用机制：其通过外周和中枢神经系统的双重作用，实现强效镇痛的同时避免成瘾风险。
动物实验证实，SBI-810对急性疼痛（手术切口、骨折、神经损伤）和慢性疼痛（炎症性、神经病理性）均具强效镇痛作用，可显著减轻疼痛相关行为。研究同时表明，该药物反复使用不产生耐受性（避免剂量递增需求），且能减少便秘等常见副作用。
格宁生物相关实验
NTSR1相关信号通路
NTSR1的内源性配体为NTS（神经降压素），NTSR1和NTS结合后在细胞内产生的不同信号传导通路如下图所示。
NTSR1主要的功能作用
NTSR1具有广泛的生物学意义：它参与调控多种生理过程，其功能异常与多种疾病相关，因此成为药物研发和疾病治疗的重要潜在靶点。
代谢平衡调节与代谢疾病：
- 代谢平衡调节：NTS通过NTSR1受体调节食物摄入和能量代谢平衡。
- 代谢相关疾病：NTSR1基因或其功能的异常与肥胖和糖尿病的发生发展密切相关。在糖尿病中，NTS/NTSR1还参与胰岛素分泌和血糖调节。
神经传递调控与神经系统疾病：
- 神经传递调控：在中枢神经系统内，NTS通过NTSR1受体调节神经元的兴奋性与抑制性平衡，影响情绪、记忆和学习等高级脑功能。
- 神经系统疾病：NTSR1基因的表达和功能异常与精神分裂症的发病机制相关。此外，NTS/NTSR1系统在帕金森病中显示出治疗潜力，可能通过调节多巴胺能神经元功能发挥作用。
血管张力调节：在外周组织中，NTSR1激活的信号通路参与调控血管的舒张与收缩，对维持血压稳定具有重要作用。
NTSR1相关药物研发
NTSR1是重要的潜在药物靶点，其变构调节剂SBI-553作为一种新型药物，能有效缓解急慢性疼痛且无阿片类药物成瘾风险，并在动物模型中显示出治疗精神刺激剂滥用的潜力。
SBI-810（SBI-553的衍生物）同样是一种βarr2偏向性NTSR1变构调节剂。它选择性激活镇痛相关的βarr2信号通路，规避了NTSR2和βarr1信号的激活，从而避免引发成瘾反应。
图示SBI-810作用机制：其通过外周和中枢神经系统的双重作用，实现强效镇痛的同时避免成瘾风险。
动物实验证实，SBI-810对急性疼痛（手术切口、骨折、神经损伤）和慢性疼痛（炎症性、神经病理性）均具强效镇痛作用，可显著减轻疼痛相关行为。研究同时表明，该药物反复使用不产生耐受性（避免剂量递增需求），且能减少便秘等常见副作用。
格宁生物相关实验
参考文献
- Hou T, Shi L, Wang J, Wei L, Qu L, Zhang X, Liang X. Label-free cell phenotypic profiling and pathway deconvolution of neurotensin receptor-1. Pharmacol Res. 2016 Jun;108:39-45. doi: 10.1016/j.phrs.2016.04.018. Epub 2016 Apr 23. PMID: 27117668.
- Guo R, Chen O, Zhou Y, Bang S, Chandra S, Li Y, Chen G, Xie RG, He W, Xu J, Zhou R, Song S, Person KL, Moore MN, Alwin AR, Spasojevic I, Jackson MR, Olson SH, Caron MG, Slosky LM, Wetsel WC, Barak LS, Ji RR. Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain. Cell. 2025 May 15:S0092-8674(25)00508-2. doi: 10.1016/j.cell.2025.04.038. Epub ahead of print. PMID: 40393456.
- Mizuno, T. (2012). Neurotensin Receptor (NTSR). In: Choi, S. (eds) Encyclopedia of Signaling Molecules. Springer, New York, NY.
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