脂质代谢的关键调节者PPAR-γ的结构功能及其相关实验介绍
2024-10-15 来源:本站 点击次数:6509PPARs（过氧化物酶体增殖物激活受体）是一类核受体，是调节基因表达的转录因子，是调节编码控制代谢稳态和多器官功能的蛋白质基因，在脂质代谢、能量平衡、炎症反应和细胞分化等多个方面发挥着关键作用。PPAR Family被誉为“明星基因”、“千面靶点”、“脂质调控的总开关”。PPARs主要分为三种亚型：PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ，其中PPAR-γ在调节细胞增殖、分化，及免疫反应中起到重要作用，参与脂质、葡萄糖和氨基酸的代谢，促进脂肪细胞分化，增强血糖摄取。
PPAR-γ的结构
PPAR-γ与其他核受体一样存在五个功能域（如图所示），它们共同调节受体的活性。
PPAR-γ的结构
PPAR-γ与其他核受体一样存在五个功能域（如图所示），它们共同调节受体的活性。
A/B域（N-末端域）：A/B域包含AF-1，AF-1区域通过自磷酸化影响PPAR-γ的转录活性，影响受体与配体的结合和激活。
C域（DNA结合域，DBD）：C域由两个锌指结构组成，主要功能是与目标基因启动子区域中的过氧化物酶体增殖反应元件（PPRE）结合，确保了受体特异性DNA结合能力。
D域（铰链区）：D域连接C域和E/F域，多种辅助因子通过它与PPAR-γ结合。
E/F域（配体结合域，LBD）：E/F域能够特异性结合内源性或外源性的亲脂性配体。
C端：包含一个配体依赖性的激活功能（AF-2），它聚集PPAR辅助因子，对转录过程起到关键作用。
PPAR γ被激活后基因转录的机制（如下图）：
PPAR-γ与内源性或外源性配体（通常是脂质类物质，如不饱和脂肪酸及其衍生物）结合而被激活，结合后与另一种核受体RXR形成异二聚体。
激活的PPAR/RXR异二聚体随后转移到细胞核内，并与PPAR反应元件 （PPRE） 增强子区域的DNA结合结构域（DBD）结合。
这种结合能够激活目标基因的转录，从而导致各种代谢级联反应，如胰岛素作用、脂质代谢和抗癌作用。
PPAR-γ功能的多样性
基因表达的调节：PPAR-γ作为转录因子，结合到特定的DNA序列（PPREs），从而调节参与脂质代谢、血糖稳态和炎症反应等多种代谢过程的靶基因的表达。
脂质代谢的调节：PPAR-γ的激活增强了脂质储存和脂肪细胞分化。
控制血糖稳态：PPAR-γ的激活能够改变胰岛素敏感性，增强脂肪组织、骨骼肌和肝脏对葡萄糖的摄取。此外，它通过促进葡萄糖的利用和减少糖异生来调节血糖水平。
调节炎症反应：通过抑制炎性基因和细胞因子的表达，PPAR-γ的激活可以抑制脂肪组织、肝脏和血管内皮等不同组织中的炎症反应。
细胞分化和增殖：激活PPAR-γ能够调节脂肪细胞分化与成骨之间的平衡，从而影响脂肪组织的发育和骨骼的形成。
能量稳态：激活PPAR-γ会促进三酰甘油作为能量形式的储存。PPAR-γ通过调节能量储存与消耗的平衡来维持能量稳态。
调节癌细胞状态：PPAR-γ在癌细胞中调节脂质代谢，以此促进细胞生长和存活。它可能激活或抑制参与脂质合成和代谢的基因，进而影响癌细胞的代谢状态。PPAR-γ在肿瘤微环境中的作用复杂，它可能影响免疫细胞的功能和肿瘤相关巨噬细胞的极化状态，来调节肿瘤的免疫逃逸和炎症反应。
PPAR-γ相关药物研发
目前，PPAR-γ已成为一个重要的药物筛选靶标，广泛应用于肥胖症、糖尿病和癌症等疾病的治疗。由于PPAR-γ在代谢调节中的关键作用和良好的成药性，许多激动剂被开发出来，以应对代谢性疾病，特别是血脂异常和2型糖尿病。
目前已有一些PPAR激动剂获得临床批准，例如：噻唑烷二酮类（TZDs）、贝特类药物和格列扎尔，分别用于治疗糖尿病、血脂异常及其相关并发症。除了在血脂异常和2型糖尿病的应用外，PPAR还对代谢综合征（MetS）的其他方面产生深远影响，包括糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），以及神经退行性疾病、癌症和炎症性疾病等非代谢性疾病。因此，PPAR激动剂在多种疾病及其并发症中的研究引起了广泛关注。
格宁生物相关实验
PPAR-γ：报告基因检测
参考文献
- Ballav, S.; Biswas, B.; Sahu, V.K.; Ranjan, A.; Basu, S. PPAR-γ Partial Agonists in Disease-Fate Decision. Encyclopedia. Available online: https://encyclopedia.pub/entry/31704 (accessed on 14 October 2024).
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