从生长调控到疾病治疗的潜力靶点生长激素释放激素受体GHRHR的介绍
2025-09-19 来源:本站 点击次数:77生长激素释放激素受体（Growth hormone-releasing hormone receptor, GHRHR）属于B1类GPCR家族，主要分布于垂体，也广泛表达于胰腺、肿瘤组织、心肌细胞和神经细胞等多种外周组织和细胞中。GHRHR在细胞增殖、生长激素合成与分泌中起关键作用，并通过调控生长激素维持人体正常的生长与发育。由于其在生长发育、代谢调节、心血管保护及肿瘤发生等多个领域具有重要功能，被视为极具潜力的药物研发靶点。
GHRHR受体信号通路
GHRHR的内源性配体为生长激素释放激素（GHRH），受体配体结合后激活一系列信号通路，如下图所示。
GHRHR受体信号通路
GHRHR的内源性配体为生长激素释放激素（GHRH），受体配体结合后激活一系列信号通路，如下图所示。
A： GHRH与垂体GHRHR结合后，激活AC，升高cAMP水平，进而通过PKA/CREB通路促进GH的合成与释放；同时经PKA介导的Ca²⁺内流也增强GH释放。
B：GHRH通过与垂体外组织（如心肌细胞等）的GHRHR结合，激活cAMP/PKA、ERK1/2、PI3K/Akt及STAT3等信号通路，介导一系列垂体外效应，例如促进细胞增殖，血管生成，抑制细胞凋亡等。
GHRHR受体功能与关联疾病
垂体中的GHRHR和GHRH结合能够刺激垂体分泌生长激素GH，此为经典的“下丘脑-垂体-生长激素”内分泌途径，如下图所示。
B：GHRH通过与垂体外组织（如心肌细胞等）的GHRHR结合，激活cAMP/PKA、ERK1/2、PI3K/Akt及STAT3等信号通路，介导一系列垂体外效应，例如促进细胞增殖，血管生成，抑制细胞凋亡等。
GHRHR受体功能与关联疾病
垂体中的GHRHR和GHRH结合能够刺激垂体分泌生长激素GH，此为经典的“下丘脑-垂体-生长激素”内分泌途径，如下图所示。
GHRHR在人体生理过程中发挥着重要作用，主要包括以下几个方面：
调节生长发育
GHRHR与内源性配体生长激素释放激素（GHRH）结合后，可刺激垂体分泌生长激素（GH），进而调节细胞增殖和生长发育。该过程对儿童的生长发育以及成人的代谢调节起着关键作用，包括骨骼生长、肌肉发育和新陈代谢调节等。若发生GHRHR基因突变，可能引起特发性生长激素缺乏症（IGHD），影响生长发育。
调节代谢
GHRHR激活有助于改善脂肪代谢，如在艾滋病患者中，GHRH类似物可减少腹部脂肪堆积。此外，GHRHR还参与糖脂代谢调节，对心血管疾病防治有一定潜在价值。
调控细胞增殖与存活
GHRHR在垂体外组织有表达，激活受体可促进细胞增殖、抑制凋亡，对组织修复和再生有积极作用。例如，在心肌缺血再灌注损伤模型中，GHRH类似物可通过激活GHRHR保护心肌细胞。
疾病相关
GHRHR基因突变可能导致特发性生长激素缺乏症（IGHD）等生长发育障碍疾病。GHRHR及其剪接变异体还参与多种肿瘤的发展过程，可能通过调控肿瘤细胞的增殖与存活等机制发挥作用。此外，GHRHR信号通路的异常也可能与部分自身免疫性疾病和神经退行性疾病的发生与发展存在关联。
总之，GHRHR不仅是生长激素分泌的关键调控因子，还在细胞功能维持、代谢调节及疾病发生发展中扮演重要角色。
GHRHR相关药物研发
舍莫瑞林（Sermorelin）：
舍莫瑞林（又称GHRH(1-29)）是一种生长激素释放激素（GHRH）的肽类类似物，它通过作用于垂体中的GHRH受体（GHRHR）来调节细胞活性。该物质可作为诊断生长激素缺乏症的工具，用于评估生长激素（GH）的分泌功能。舍莫瑞林是一种由29个氨基酸组成的多肽，对应于内源性人GHRH的第1–29片段，也被认为是GHRH最短的完整功能片段。
MR 409：
MR 409是一种选择性的生长激素释放激素(GHRH)激动剂，能够显著增强脑缺血小鼠内源性神经发生，具有神经保护作用，并可抑制肺癌的体内生长。
CJC-1295：
CJC-1295是一种人工合成的肽类激素类物质，属于生长激素释放激素（GHRH）类似物，主要通过激活GHRHR, 促进内源性生长激素分泌，可能影响机体代谢调节和肌肉生长功能。这种生理效应使其在竞技体育领域存在被滥用的风险。
格宁生物相关实验
- 付荣,刘月阳,亢梦婕,杨可帆,杨宇,周明生.生长激素释放激素及其类似物在防治心血管疾病中的作用及机制[J].药物评价研究,2025,48(6):1680-1687
- Halmos G, Szabo Z, Dobos N, Juhasz E, Schally AV. Growth hormone-releasing hormone receptor (GHRH-R) and its signaling. Rev Endocr Metab Disord. 2025 Jun;26(3):343-352. doi: 10.1007/s11154-025-09952-x. Epub 2025 Feb 12. PMID: 39934495; PMCID: PMC12137518.
- Zhou F, Zhang H, Cong Z, Zhao LH, Zhou Q, Mao C, Cheng X, Shen DD, Cai X, Ma C, Wang Y, Dai A, Zhou Y, Sun W, Zhao F, Zhao S, Jiang H, Jiang Y, Yang D, Eric Xu H, Zhang Y, Wang MW. Structural basis for activation of the growth hormone-releasing hormone receptor. Nat Commun. 2020 Oct 15;11(1):5205. doi: 10.1038/s41467-020-18945-0. PMID: 33060564; PMCID: PMC7567103.
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