多尺度组学揭示慢性鼻窦炎免疫–上皮互作新机制
2025-11-18 来源:本站 点击次数:97
这篇发表于《Immunity》2025年9月的研究《Multi-scaled transcriptomics of chronically inflamed nasal epithelium reveals immune-epithelial dynamics and tissue remodeling in nasal polyp formation》系统整合了单细胞转录组（scRNA-seq）与空间转录组（NanoString GeoMx DSP）两种技术，从不同层面解析了慢性鼻窦炎（CRS）尤其是伴鼻息肉（CRSwNP）的免疫-上皮互作与组织重塑机制。该研究不仅为鼻息肉的病理机制提供了全新的细胞与空间维度理解，也展示了多组学整合在复杂炎症研究中的巨大潜力。
研究背景
慢性鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis, CRS）是一种常见且复杂的慢性炎症性疾病，影响全球约12%的人群。根据是否伴有鼻息肉（Nasal Polyp, NP），可分为CRSsNP（无息肉型）CRSwNP（伴息肉型）。后者通常伴随嗜酸粒细胞浸润和Th2型免疫反应，表现为反复鼻塞、嗅觉丧失及复发性炎症。
然而，免疫细胞与鼻上皮之间的互作机制一直不清楚：是什么触发了免疫反应失衡？上皮细胞又如何响应炎症信号发生结构重塑？为此，来自哈佛大学、斯坦福大学和俄亥俄州立大学等多中心团队合作，构建了迄今为止最全面的慢性鼻窦炎单细胞与空间转录组图谱，系统揭示免疫-上皮互作如何推动鼻息肉形成。
实验设计与技术手段
单细胞测序技术：对来自健康者、CRSsNP、CRSwNP的组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），解析免疫细胞（CD4⁺T、CD8⁺T、巨噬细胞、肥大细胞等）与上皮细胞（基底、纤毛、tuft细胞等）亚群组成和状态。
DSP空间转录组技术：在超过100例样本（61 CRSwNP、45 CRSsNP、7对照）上应用 GeoMx Digital Spatial Profiler（DSP）全转录组测序平台，结合PanCK/CD45/CD68抗体进行细胞类型区分与ROI选取，实现空间层面的验证。
单细胞解析+空间验证策略，使研究既保留了单细胞的高分辨率，又获得了真实组织层面的空间互作信息关键发现：免疫–上皮的协同重塑网络
1.免疫调节型巨噬细胞介导嗜酸粒细胞募集
在CRSwNP组织中，巨噬细胞呈现免疫调节型（M2-like）特征，表达MRC1、VEGFA、CCL13和CCL18。这些趋化因子在空间层面与嗜酸粒细胞标志基因呈显著共定位，提示巨噬细胞可能通过CCL13/CCL18轴招募嗜酸粒细胞进入上皮层，从而放大炎症反应。
巨噬细胞状态适应和MC富集与CRSwNP中2型炎症相关2.肥大细胞–T细胞互作驱动Th2炎症，Tuft细胞放大免疫信号
单细胞分析发现CRSwNP样本中肥大细胞显著富集，并与CD4⁺T细胞通过IL4/IL13信号轴相互作用，进一步强化Th2免疫反应。L–R分析揭示肥大细胞表达IL-17RB、IL4、IL13，形成典型的Th2炎症放大环。Tuft细胞在CRSwNP中显著增多，并高表达ALOX5、PTGS1等前列腺素通路基因。这些信号可能通过PGD₂–PTGDR2通路吸引Th2细胞浸润。空间转录组进一步验证，tuft细胞与Th2 signature在组织中空间正相关，说明其在炎症放大中具有免疫雷达作用。
簇状细胞和其他EPI群体介导CRSwNP中的IMM细胞募集3.基底细胞命运偏移导致上皮重塑
伪时间分析揭示，基底细胞存在Host defense fate（防御型，CRSsNP特征）和IMM remodeling fate（重塑型，CRSwNP特征）两条主要分化轨迹。后者伴随IL4/IL13信号激活、代谢与细胞外基质重塑基因上调，并在空间数据中与免疫富集区共定位。在Dupilumab治疗后，基底细胞的immune remodeling特征显著下降，提示IL4/IL13信号驱动的重塑过程具有可逆性。转录因子KLF4被鉴定为控制这一命运偏移的关键调控因子。
CRSwNP中基底细胞发育轨迹驱动组织重塑
大规模空间转录组学揭示了CRSwNP中保守的IMM-EPI重塑特征文章小结
本研究通过整合单细胞RNA测序与DSP空间转录组技术，首次在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）中构建了高分辨率、多尺度的组织转录组图谱。研究揭示了疾病进展过程中免疫–上皮互作的层级关系，免疫调节型巨噬细胞通过CCL13/CCL18信号募集嗜酸粒细胞。肥大细胞与Th2细胞形成IL4/IL13驱动的放大环路，且Tuft细胞作为炎症传感器通过前列腺素通路强化Th2信号，以及基底细胞在持续炎症环境下发生命运偏移，进入IL4/IL13依赖的组织重塑轨迹。这一系列免疫与上皮之间的串联反应，最终推动鼻息肉的形成。
研究不仅在机制层面深化了对慢性鼻窦炎发病的理解，也展示了单细胞与空间组学协同应用的范式。从细胞异质性发现到组织空间验证，再到临床可逆性证据，形成一个完整的多尺度研究闭环，为今后炎症性疾病的精准干预提供了重要参考。