炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一种全球发病率持续上升的胃肠道炎症疾病，其发病机制尚未完全明确，现有治疗手段有限，亟需开发新的治疗靶点和策略。Caveolin-1（CAV1）是内皮细胞介导的血管生成的关键蛋白，在IBD发病机制中的作用尚不明确。前期研究证实DJ-1具有抗凋亡作用，且可能与CAV1存在关联，但其在IBD中调控CAV1的具体机制尚未阐明。2025年8月，浙江大学医学院附属第一医院虞朝辉/沈哲 、上海交通大学医学院附属瑞金医院孙菁研究团队在Cell Death & Disease (IF 9.6)期刊发表文章”DJ-1 counteracts Caveolin-1-mediated necroptosis to inhibit epithelial barrier dysfunction in colitis“。研究揭示在实验性结肠炎中，CAV1会加剧坏死性凋亡，进而导致上皮屏障受损，而这一过程受到DJ-1蛋白的负向调控。
· 维真助力·
基因信息：窖蛋白CAV1：细胞质膜小窝的关键结构蛋白
实验动物：8周龄雄性C57BL/6小鼠
病毒产品：AAV7-CMV-CAV1、AAV7-control
注射方式：尾静脉注射

研究结果
1、注射过表达CAV1的AAV加重DSS诱导的实验性结肠炎
临床IBD患者和DSS治疗小鼠肠道中CAV 1表达均显著增加。与WT小鼠相比，CAV1 KO小鼠经DSS处理后，结肠炎症状有所减轻。接下来，研究团队通过功能获得性实验检测CAV1在IBD中的作用，尾静脉注射RFP标记的过表达CAV1的AAV7病毒。免疫荧光显示，CAV1蛋白在结肠上皮中成功表达，Western blot分析和定量PCR分析均显示，CAV1在结肠中的总表达量显著高于对照组。与AAV-NC DSS处理的小鼠相比，AAV-OE-CAV 1 DSS处理的小鼠的体重减轻、DAI评分和结肠长度缩短明显加重；此外，在CAV1过表达小鼠的结肠中，促炎细胞因子的表达水平显著增加，表明CAV1缺陷减轻DSS诱导的小鼠结肠炎。

2、DJ-1通过蛋白酶体介导的蛋白降解途径调节CAV1的表达
进一步研究CAV1在上皮中的作用，发现CAV1 KO小鼠在DSS诱导下，上皮屏障标志物ZO-1的表达降低程度显著低于WT小鼠，TUNEL染色显示上皮细胞死亡减少。通过检测多种细胞死亡标志物证明，CAV1促进上皮中的坏死性凋亡，从而加剧IBD中上皮屏障的破坏。随后研究人员探索了调控CAV1表达的上游机制，pulldown实验发现DJ-1与CAV1存在相互作用，co-IP证实二者在内外源条件下均能显著结合，且免疫荧光显示UC患者结肠组织中DJ-1与CAV1存在共定位。进一步的实验验证表明DJ-1通过蛋白酶体介导的蛋白降解途径调控CAV1。基于上述结果，研究团队产生了CAV 1和DJ-1双敲除（DKO）小鼠以验证CAV1是否在DJ-1下游的IBD发病机制中起作用，最终结果证实敲除CAV1能逆转DJ-1缺陷对结肠炎的加剧效应。

3、DJ-1/CAV1通路通过坏死性凋亡调控结肠炎上皮炎症
在DSS诱导的结肠炎模型中，DJ-1敲除小鼠结肠组织中坏死性凋亡标志物（p-RIPK1、p-RIPK3、p-MLKL）表达显著高于野生型小鼠，而CAV1与DJ-1 双敲除（DKO）小鼠可显著逆转这一升高趋势，表明坏死性凋亡是DJ-1/CAV1通路的下游效应环节。类器官实验验证中，DJ-1 KO类器官的细胞坏死强度显著高于WT，而CAV1 KO或DKO类器官的细胞坏死强度显著降低；加入坏死性凋亡抑制剂Nec-1后，不同基因型类器官的细胞坏死强度差异消失，证实 DJ-1/CAV1通路通过坏死性凋亡影响上皮细胞状态。体外细胞模型中DJ-1与CAV1的敲除及过表达结果同样验证了这一点。进一步研究显示，药物抑制坏死性凋亡也能减轻DJ-1缺陷和DSS诱导的实验性结肠炎症状。

研究结论
总体而言，本研究结果首次证实DJ-1促进CAV1降解以抑制上皮屏障的破坏并防止结肠炎中的坏死性凋亡。这些结果为CAV1诱导的炎症的发病机制提供了概念上的新见解，并为结肠炎治疗提供了潜在的治疗方法。