在人口老龄化的汹涌浪潮之下，以阿尔茨海默病（AD）为代表的认知障碍疾病如一片阴霾，无情地笼罩着无数家庭，带来沉重负担与无尽忧虑。随着研究的不断深入和技术的突破，这类疾病有望得到有效预防。近日，一项源自重庆的大规模社区研究，宛如划破重重夜幕的璀璨曙光，为认知障碍的防治开辟出全新方向，带来了希望。

该研究由南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科张韵、温州医科大学副校长、加拿大健康科学院院士宋伟宏、重庆医科大学李廷玉等团队合作在国际阿尔茨海默病权威期刊Alzheimer’s & Dementia杂志在线发表了题为“Identification of circulating risk biomarkers for cognitive decline in a large community-based population in Chongqing China”的研究论文。本研究中使用到的核心检测技术平台Simoa HDx以及相应的检测分析服务由上海生物芯片有限公司提供。

在研究推进过程中，团队采用了一系列严谨科学的方法与前沿先进的技术。在样本选取环节，研究人员运用多阶段分层整群抽样的策略，从重庆6个区县，包括城镇和农村调查点，共纳入了26,554名参与者，涵盖了来自不同背景、年龄和民族的多样化参与者。通过临床评估诊断、生活方式调查发现，年龄、性别、教育程度、职业、体重指数、糖尿病、高血压、中风和脑外伤史等均为老年痴呆的风险因素。参与者首先要进行空腹血检，采集到的血液样本会经历一系列严格处理流程获得血清以便后续对多种关键血液生物标志物进行精准检测。

在血液标志物检测方面，借助Simoa HDx平台使用N4PE、p-tau181、p-tau217共3个因子检测试剂盒对Aβ42、Aβ40、GFAP、NfL、p-tau181和p-tau217等5个蛋白因子进行检测。几个因子具体情况如下：

神经丝轻链（NfL）主要存在于有髓轴突中，是反映轴突损伤和丢失的重要标志物。当大脑因神经退行性疾病等病变导致轴突受损时，NfL 会释放到血液中，使其浓度升高。研究发现，痴呆患者血清中的 NfL 浓度显著高于正常人；

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞的标志性蛋白，当大脑发生炎症、损伤等情况时，星形胶质细胞被激活，导致血液中 GFAP 水平上升。在认知障碍疾病，尤其是阿尔茨海默病中，GFAP 水平的变化与神经炎症和胶质细胞的异常活动密切相关；

淀粉样 β 蛋白（Aβ42、Aβ40）是阿尔茨海默病发病机制中的关键蛋白，Aβ42 更容易聚集形成淀粉样斑块，与阿尔茨海默病的病理进程紧密相关，而 Aβ42 与 Aβ40 的比值在临床检测中对早期阿尔茨海默病的诊断具有重要价值；

磷酸化 tau 蛋白（p- tau181、p- tau217）在维持神经元微管稳定方面发挥重要作用。在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，tau 蛋白会发生异常磷酸化，形成神经元纤维缠结，导致神经元功能受损。p- tau181 和 p- tau217 是tau 蛋白磷酸化的特定位点，其在血液中的水平升高与认知障碍的发生发展相关。

在进行血液检测的同时，研究人员与参与者展开细致面谈，全方位收集社会人口学、生活方式、病史等关键信息，并安排专业人员实施全面神经心理测试。通过 Mini - Mental State Examination（MMSE）评估认知功能，依据 Clinical Dementia Rating Scale（CDR）等专业标准准确诊断痴呆。

不同认知水平（正常认知、MCI和痴呆）的风险因素

在认知障碍风险因素方面，除年龄、教育水平、疾病史等显著因素外，居住环境对认知障碍的影响不容忽视。农村居民患 MCI 和痴呆的风险较高，这可能与农村地区医疗资源相对匮乏、健康意识不足、生活环境和社交活动受限等因素有关。职业方面，从事精神劳动的人群相较于重体力劳动者，患 MCI 的风险更低，这或许得益于精神劳动对大脑认知功能的锻炼。而在痴呆风险上，从事轻体力劳动的人群高于重体力劳动者，这背后的原因可能涉及劳动强度、工作环境以及大脑活动程度的差异等，值得进一步深入研究。

按年龄组划分的参与者中痴呆症和MCI的患病率

在风险因素与生物标志物的关联方面，发现在痴呆患者中，BMI 与 NfL 浓度的正相关关系在不同年龄段存在差异。在 65 岁以上的痴呆患者中，BMI 每增加一个单位，NfL 浓度的上升幅度更为明显。此外，虽然在整体分析中，部分生物标志物与风险因素的关联未达到统计学显著性，但在特定亚组中却呈现出显著关联。例如，在有家族痴呆史的人群中，Aβ42/Aβ40 比值与年龄的相关性更为突出，这表明遗传因素可能在风险因素与生物标志物的关联中起到调节作用。

痴呆患者和正常认知个体的NfL、GFAP、磷酸tau181和磷酸tau217蛋白的血清水平

与对照组相比，痴呆患者血清中 NfL （55.16pg/mL vs. 26.13pg/mL） 和 GFAP （235.37pg/mL vs. 152.51pg/mL） 浓度显著增加。痴呆患者血清磷酸化tau181 （1.81pg/ml vs. 1.64pg/mL） 和磷酸化tau217 （0.23pg/mL vs. 0.15pg/mL） 蛋白水平也有所增加，尽管未达到统计学意义。此外，线性混合效应模型显示，在痴呆组中，危险因素与基于血液的生物标志物之间存在显着关联。在痴呆患者中，NfL 浓度与年龄和 BMI呈正相关。此外，Aβ42/Aβ40 比率和GFAP显示痴呆患者与年龄呈正相关。

基于血液的生物标志物与痴呆症和对照组风险因素的估计关联

这项研究成果具有不可估量的重大意义。一方面，为医疗工作者提供了更为精准的诊断和治疗方向。医生能够依据这些风险因素和生物标志物，为患者量身打造个性化的干预方案，真正实现认知障碍的早发现、早治疗。例如，对于具有多种风险因素的高风险人群，可以定期检测血液生物标志物，实现早期预警；对于已经确诊的患者，根据生物标志物的变化调整治疗策略。另一方面，也为普通大众敲响了健康警钟。我们可以根据这些研究成果，提前调整生活方式，比如努力提升教育水平、保持健康体重、积极治疗基础疾病、改善居住环境和增加社交活动等，从而有效降低认知障碍的发生风险。