小编汇总了2025年7月在Nature Neuroscience期刊上发表的研究论文，欢迎阅览！
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• 小胶质细胞的异质性、模型构建及状态注释
• 双相情感障碍风险基因的鉴定优化
• 癫痫中神经元过度兴奋的机制
• 阿尔茨海默病中髓鞘-轴突界面的脆弱性
• 脑脊液流动新通路
• 脉络丛顶浆分泌调控小鼠脑发育过程中的脑脊液蛋白质组
• Lemborexant改善tau介导的睡眠障碍与神经退行性
• 下丘脑-脑干神经环路调控安全需求优先于基本生理需求的机制
• 海马CA1区位置细胞经验依赖性编码的神经机制
• 基于奖赏经验的海马动态群体编码机制
• 海马体中扩展性记忆表征的形成
• 自闭症小鼠模型共有的计算与神经异常
• 新皮层表征图谱的稳态维持机制

1、发育与神经退行性疾病中小胶质细胞的异质性、模型构建及状态注释

2025年4月7日，比利时学者发表了题名为“Microglia heterogeneity, modeling and cell-state annotation in development and neurodegeneration”的综述。
该研究综述了小胶质细胞（microglia）在中枢神经系统（CNS）中的多功能性，包括参与脑发育、维持稳态、清除病原体和蛋白聚集体等。小胶质细胞的广泛功能与其多样的细胞状态密切相关，这些状态可能与其功能动态相互影响。借助单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，研究者能够更精细地解析小胶质细胞在健康和疾病状态下的转录异质性。文章系统总结了小鼠和人类小胶质细胞的多样性，涵盖发育、神经退行性疾病、性别差异及CNS区域异质性等方面，并探讨了前沿技术及模型系统如何推动对小胶质细胞状态和功能的深入理解。此外，作者还提出了基于基因表达的细胞状态注释工具和建议。
DOI：10.1038/s41593-025-01931-4

2、定位基因组位点优化双相情感障碍风险基因的鉴定

2025年6月25日，全球多个国家的学者联合发表了题名为“Fine-mapping genomic loci refines bipolar disorder risk genes”的研究论文。

双相情感障碍（BD）是一种病因复杂的遗传性精神疾病。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出64个风险位点，但其因果SNP和基因仍不明确。本研究通过统计与功能精细定位方法，筛选出17个可能的因果SNP，并通过整合变异注释、脑细胞表观基因组注释、脑定量性状位点（QTL）及BD罕见变异外显子测序数据，解析其功能影响。研究发现与神经传递和神经发育相关的基因（如SCN2A、TRANK1、DCLK3等）在BD中起关键作用，为机制研究和治疗靶点开发提供了候选基因。此外，研究证实精细定位效应值可提升多基因风险评分（PRS）的跨人群性能，并开发了高通量精细定位流程。
DOI：10.1038/s41593-025-01998-z

3、癫痫中神经元过度兴奋的机制：GABA依赖的小胶质细胞介导抑制性突触清除

2025年5月27日，南京大学闫超教授、苏州大学丛启飞教授、南京鼓楼医院刘翔宇主任以及浙江大学李新建教授团队联合发表了题名为“GABA-dependent microglial elimination of inhibitory synapses underlies neuronal hyperexcitability in epilepsy”的研究论文，揭示了小胶质细胞介导的抑制性突触选择性清除在神经元过度兴奋中的关键作用。

研究发现，在癫痫小鼠模型中，过度活跃的抑制性神经元通过GABA能信号直接激活监视状态的小胶质细胞。这些被激活的小胶质细胞优先吞噬抑制性突触，破坏兴奋/抑制平衡，加剧神经网络兴奋性。该反馈机制依赖于GABA-GABAB受体介导的小胶质细胞激活和补体C3-C3aR介导的突触吞噬作用，药物或基因阻断这两个通路均可有效预防抑制性突触丢失并改善癫痫症状。人类颞叶癫痫组织分析也证实抑制性神经元可诱导小胶质细胞进入吞噬状态。该发现为理解癫痫等神经系统疾病的发病机制提供了新视角。
DOI：10.1038/s41593-025-01979-2

4、亚细胞蛋白质组学与脑成像揭示阿尔茨海默病中髓鞘-轴突界面的脆弱性

2025年6月13日，美国、英国、加拿大的学者联合发表了题名为“Myelin–axon interface vulnerability in Alzheimer’s disease revealed by subcellular proteomics and imaging of human and mouse brain”的研究论文，通过亚细胞蛋白质组学与超分辨成像揭示了阿尔茨海默病（AD）中髓鞘-轴突界面的分子病理机制。

对AD患者尸检脑组织及5XFAD小鼠模型的近端标记蛋白质组学分析发现，该界面存在淀粉样前体蛋白加工、轴突生长和脂代谢等多条信号通路的紊乱。膨胀显微镜技术证实了关键蛋白在轴周间隙及结旁/副结旁通道的异常聚集，并首次观察到β-淀粉样蛋白在此区域的沉积。尽管髓鞘整体覆盖率未改变，但淀粉样斑块相关的轴突周围出现髓鞘结密度降低、髓鞘定位紊乱等结构异常。这些发现表明，髓鞘-轴突界面是AD中蛋白聚集和神经-胶质信号失调的关键位点。
DOI：10.1038/s41593-025-01973-8

5、脑脊液流动新通路：通过软脑膜动静脉重叠结构实现大分子与液体分流

2025年6月9日，美国、法国的学者联合发表了题名为“A route for cerebrospinal fluid flow through leptomeningeal arterial–venous overlaps enables macromolecule and fluid shunting”的研究论文。

此研究在小鼠中发现了一种新的脑脊液（CSF）流动通路，该通路允许大分子物质通过软脑膜动静脉周围空间的重叠区域从动脉周围间隙转移至静脉周围间隙。与已知的类淋巴系统不同，这一新通路能介导更大分子（如荧光示踪剂）的转运，且在淀粉样蛋白沉积模型小鼠中仍保持功能。研究证实，这些分散于软脑膜表面的动静脉重叠结构对清除多余脑脊液至关重要，可能通过促进脑源性大分子引流、液体分流及新生成CSF的免疫监视来维持脑功能。这一发现为理解脑内大分子清除机制提供了新视角。

DOI：10.1038/s41593-025-01977-4

6、脉络丛顶浆分泌调控小鼠脑发育过程中的脑脊液蛋白质组

2025年5月28日，美国学者发表了题名为“Choroid plexus apocrine secretion shapes CSF proteome during mouse brain development”的研究论文，揭示了胚胎期脉络丛（ChP）通过顶浆分泌调控脑脊液（CSF）蛋白质组的关键机制。

研究发现，5-HT2C受体激活（通过WAY-161503）可触发持续Ca2+信号，驱动小鼠和人类ChP上皮细胞的大规模顶浆分泌，从而改变CSF蛋白质组成。这种分泌活动能刺激脑室周围神经前体细胞并改变其发育轨迹。小鼠子宫内诱导ChP分泌会破坏神经前体细胞动态、大脑皮层结构及后代行为。此外，孕期疾病或麦角酸二乙酰胺暴露也可引发胚胎ChP的协同分泌。该发现阐明了ChP调控大脑发育的基本分泌途径，其紊乱可能对脑健康产生长期影响。
DOI：10.1038/s41593-025-01972-9

7、Lemborexant改善tau蛋白病雄性小鼠模型中tau介导的睡眠障碍与神经退行性

2025年5月27日，美国学者发表了题名为“Lemborexant ameliorates tau-mediated sleep loss and neurodegeneration in males in a mouse model of tauopathy”的研究论文。
本研究在P301S/E4 tau蛋白病雄性小鼠模型中证实，双重食欲素受体拮抗剂lemborexant可改善tau相关的睡眠-觉醒障碍，并通过抑制tau异常磷酸化，减轻慢性反应性小胶质细胞增生和脑萎缩。值得注意的是，同样促进非快速眼动睡眠的非食欲素靶向药物唑吡坦（zolpidem）未显示类似神经保护作用。进一步研究发现，食欲素受体2基因敲除或lemborexant处理均可减少野生型小鼠觉醒时间，并降低磷酸化tau的脑内播散。这些发现揭示了通过食欲素受体拮抗调节睡眠来阻止tau病理进展的治疗潜力。

DOI：10.1038/s41593-025-01966-7

8、下丘脑-脑干神经环路调控安全需求优先于基本生理需求的机制

2025年5月28日，丹麦、瑞典的学者联合发表了题名为“A hypothalamus–brainstem circuit governs the prioritization of safety over essential needs”的研究论文。
研究揭示了小鼠外侧下丘脑区（LHA）谷氨酸能神经元通过投射至中脑运动促进区脚桥核（PPN）构成的神经环路，该环路能根据环境需求优先调控安全导向运动行为。激活LHA-PPN通路可协调情境依赖性运动，使安全需求优先于觅食或社交等基本生理需求。该环路神经元活动与安全寻求行为直接相关，并能整合内外源信号，在生存决策中起关键作用。

DOI：10.1038/s41593-025-01975-6

9、海马CA1区位置细胞经验依赖性编码的神经机制

2025年4月1日，美国学者发表了题名为“Mechanisms of experience-dependent place-cell referencing in hippocampal area CA1”的研究论文。

研究通过头固定小鼠在跑步机上执行空间学习任务的纵向记录，揭示了海马CA1区位置细胞（PCs）参照框架的经验依赖性调控机制。在熟悉环境中，CA1表征由空间位置参照和奖励目标参照的PCs均衡组成；而在新环境中，空间参照PCs会自适应转换为目标参照，使CA1表征以目标参照为主。膜电位记录发现，单个CA1神经元同时接收空间和目标参照的突触输入，其输入比例决定PCs的参照类型。行为时间尺度的突触可塑性进一步塑造了PCs的参照特性。这些结果表明，经验依赖的突触输入调整通过动态重构PCs参照框架，支持灵活认知地图的形成。

DOI：10.1038/s41593-025-01930-5

10、基于奖赏经验的海马动态群体编码机制

2025年6月11日，美国学者发表了题名为“A flexible hippocampal population code for experience relative to reward”的研究论文，研究通过虚拟导航任务揭示海马CA1区神经元群体对奖赏相关经验的灵活编码机制。

当隐藏奖赏位置改变时，部分神经元将其放电场更新至与奖赏的相对位置，构建跨越整个任务的行为时间尺度序列。随着学习进展，更多神经元被招募使这种奖赏相对表征增强，且其放电变化常早于奖赏位置改变后的行为适应。与此同时，空间环境编码通过另一动态神经元亚群维持。该发现阐明了海马群体如何并行编码经验的多维度信息，同时放大行为相关信号。

DOI：10.1038/s41593-025-01986-3

11、海马体中扩展性记忆表征的形成

2025年6月4日，美国学者发表了题名为“Formation of an expanding memory representation in the hippocampus”的研究论文，通过连续7天追踪小鼠海马CA1区位置细胞（PCs）的动态变化，揭示了记忆形成中突触可塑性与细胞稳定化的协同机制。

研究发现，随着学习进展，保持稳定位置场的PCs数量及单个PCs的稳定性逐渐增加，最终形成由长期稳定PCs主导的表征。这些稳定PCs优先编码任务相关信息，其激活与行为表现显著相关。行为时间尺度突触可塑性（BTSP）伴随PCs的初始形成和后续检索，表明即使稳定PCs也通过每轮的突触重塑实现记忆再现。级联状态模型支持CA1 PCs通过每日活动逐步稳定化的机制，表明记忆形成依赖于神经元特异性突触可塑性的概率提升，而非长期突触权重的固定。
DOI：10.1038/s41593-025-01986-3

12、自闭症小鼠模型共有的计算与神经异常

2025年6月3日，美国、英国、德国、芬兰、瑞士、荷兰的学者联合发表了题名为“A common computational and neural anomaly across mouse models of autism”的研究论文。
研究通过高精度啮齿类心理物理学、行为建模和全脑单细胞记录，发现携带Fmr1、Cntnap2或Shank3B基因突变的自闭症模型小鼠均表现出决策过程中先验信念更新迟滞的共性计算异常。与灵活更新的对照组相比，这些小鼠的先验编码权重从感觉皮层异常转移至前额叶皮层。前额叶神经元更倾向于编码与长期先验的偏差，而感觉皮层对预期/非预期刺激的区分能力减弱。该发现揭示不同遗传类型的自闭症可能通过共同的神经机制（前额叶-感觉皮层功能失衡）导致相似的行为表型。

DOI：10.1038/s41593-025-01965-8

13、新皮层表征图谱的稳态维持机制

2025年6月5日，德国、以色列的学者联合发表了题名为“Homeostasis of a representational map in the neocortex”的研究论文，以小鼠听觉皮层为模型，揭示了新皮层在神经元缺失后维持声学表征图谱稳态的机制。

通过双光子钙成像结合L2/3中30-40个声音响应神经元的精准显微消融，发现消融后表征图谱出现短暂紊乱，但随后数日内恢复。恢复主要由最初对声音无响应的神经元驱动——这些神经元获得响应性并增强网络相关性结构。相反，选择性消融抑制性神经元会导致长期紊乱，表现为声音响应失稳。该研究将单个神经元特性与群体水平表征图谱稳定性相联系，阐明了新皮层感觉信息处理的稳态保护机制。

DOI：10.1038/s41593-025-01982-7

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